恩度對晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清VEGF和bFGF的影響*

劉少平，錢文軍，茅衛(wèi)東

東南大學(xué)附屬江陰醫(yī)院腫瘤中心內(nèi)科江陰214400

△男，1971年11月生，本科，副主任醫(yī)師，研究方向:肺癌分子靶向治療，E－mail:woyi1985@163.com

血管生成在非小細(xì)胞肺癌(non－small cell lung cancer，NSCLC)的發(fā)生和發(fā)展中起非常重要的作用。參與血管發(fā)生過程的細(xì)胞因子多種多樣，血管內(nèi)皮生長因子(vascular epithelial growth factor，VEGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)是其中最重要的。腫瘤血管的形成具有一定的組織侵襲性，腫瘤細(xì)胞可沿新形成血管開啟的組織間的裂隙向外侵襲，從而進(jìn)一步侵蝕周圍組織。腫瘤細(xì)胞分泌的VEGF 會增加血管的通透性，促進(jìn)大分子物質(zhì)的滲出，從而有利于轉(zhuǎn)移灶腫瘤基質(zhì)的形成。由此可見，如果能夠抑制腫瘤新生血管的生長，就有可能限制腫瘤的生長，并最終使腫瘤獲得根治。研究［1－3］表明，內(nèi)皮抑素在體內(nèi)顯示了強(qiáng)有力的抑制腫瘤新生血管生成的活性，而且不產(chǎn)生耐藥。作者應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)動態(tài)檢測接受恩度治療前后的NSCLC 患者外周血中VEGF 和bFGF 表達(dá)水平的變化，探討其臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 東南大學(xué)附屬江陰醫(yī)院腫瘤中心內(nèi)科2008年10月至2009年12月收治的初治NSCLC 患者40例，分成2組:聯(lián)合組患者年齡39～74 歲，中位年齡64 歲;化療組患者年齡40～76歲，中位年齡62 歲。2組男性均為8例，女性12例，且ECOG 評分情況也相同，1 分均為15例，2 分均為5例。聯(lián)合組腺癌11例，鱗癌6例，其他3例;化療組腺癌12例，鱗癌5例，其他3例。聯(lián)合組患者中ⅢB 期患者8例，Ⅳ期12例;對照組分別為7例和13例。所有患者入組前均接受血常規(guī)、肝、腎功能檢查，且預(yù)計(jì)生存期大于3 個月，有可進(jìn)行療效評價的觀察指標(biāo)，無腦轉(zhuǎn)移。2組患者在性別、年齡、腫瘤臨床分期、病理類型、ECOG 評分及轉(zhuǎn)移情況等組間分布平衡(P ＞0.05)。化療后復(fù)查胸片，胸部CT 及肝、腎功能。若病變進(jìn)展或出現(xiàn)新病灶則出組。

1.2 治療方案 化療組:單純采用TP 方案進(jìn)行治療，紫杉醇135 mg/m2，第1 天靜脈滴注;在紫杉醇靜滴前1 d 21∶00 以及當(dāng)天03∶00 分別口服地塞米松10 mg;順鉑75 mg/m2，第1 天靜脈滴注。每3周為1 個治療周期，休息1 周。至少進(jìn)行2 個周期的化療。聯(lián)合組:恩度聯(lián)合TP 方案進(jìn)行治療，TP 方案與化療組相同;恩度(山東先聲麥得津生物制藥有限公司，15 mg/3 mL/支)給藥劑量為15 mg/次，1次/d，連續(xù)給藥14 d。

1.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 按WHO 實(shí)體瘤近期療效評定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化或穩(wěn)定(NC)以及進(jìn)展(PD)。臨床有效率(RR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 血清VEGF 和bFGF 檢測 采用ELISA 法進(jìn)行檢測，分別測定入組患者接受治療前及治療后7 d、14 d、21 d 的血清中的VEGF 和bFGF 含量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0 進(jìn)行分析，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)比較2組有效率的差異，應(yīng)用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析比較治療前后患者血清VEGF 和bFGF的差異，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 見表1。結(jié)果顯示2組均無完全緩解的病例，2組間有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.921，P=0.337)。

表1 2組患者治療后臨床療效比較例

2.2 2組治療有效者治療前后血清VEGF、bFGF水平比較 見表2。聯(lián)合組中治療有效的患者其治療后血清VEGF、bFGF 水平較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05);化療組中治療有效的患者治療后血清VEGF、bFGF 水平有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

表2 2組治療有效者治療前后血清VEGF、bFGF 水平比較 ng/L

2.3 2組治療無效者治療前后血清VEGF、bFGF水平比較 見表3。2組治療無效的患者治療后血清VEGF、bFGF 水平均較治療前升高(P ＜0.05)。

表3 2組治療無效者治療前后血清VEGF、bFGF 水平比較 (ng/L)

3 討論

腫瘤流行病學(xué)表明，肺癌發(fā)病率位居惡性腫瘤第一位，而肺癌患者中有75%～80%為NSCLC［4］。新生血管生成對于腫瘤組織的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移有重要意義［5－6］。恩度本身并不具有細(xì)胞毒效應(yīng)，因此很難使腫瘤瘤體迅速縮小，但其可能通過下調(diào)腫瘤組織血管生成促進(jìn)因子的表達(dá)和抑制其活性來抗腫瘤新生血管生成，從而抑制腫瘤生長［7］。另外，抗血管生成藥物與化療具有協(xié)同作用，其作用途徑和方式如下［8］:①抗血管生成藥物有助于腫瘤組織中雜亂迂曲的血管趨于正常化，使得化療藥物能夠更好地進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，從而殺滅腫瘤組織。②抗血管生成藥物可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，抑制新生血管生成，從而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。③抗血管生成藥物具有抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性，干擾VEGF 與受體結(jié)合等作用，阻斷新生血管生成的分子信號通路，使得微小轉(zhuǎn)移灶處于休眠狀態(tài)，從而降低了腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的可能性。

在已知的血管生成促進(jìn)因子中，VEGF 和bFGF與腫瘤血管生成的關(guān)系最為密切，且兩者之間有增效作用。VEGF 是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的腫瘤新生血管生成促進(jìn)因子［9］。該研究結(jié)果顯示聯(lián)合組治療有效的NSCLC 患者血清VEGF 水平下降，化療組治療有效的NSCLC 患者治療前后血清VEGF 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明恩度可能抑制腫瘤細(xì)胞VEGF 的產(chǎn)生，從而降低血清VEGF 的水平。2組治療無效的患者治療后血清VEGF 水平均比治療前明顯升高，提示血清VEGF 水平可作為NSCLC 患者療效判斷的參考指標(biāo)。bFGF 也是一種重要的血管生成促進(jìn)因子，具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂、誘導(dǎo)新血管生成的作用。該研究發(fā)現(xiàn)2組化療無效的患者治療后血清bFGF 水平均比治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示血清bFGF 水平也可作為NSCLC患者療效的預(yù)測指標(biāo)。

綜上所述，恩度聯(lián)合TP 化療方案治療能夠抑制腫瘤組織中VEGF 和bFGF 的表達(dá)，使得臨床受益的NSCLC 患者血清中的VEGF 和bFGF 水平降低。

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