脈血康膠囊聯合阿托伐他汀鈣對頸動脈粥樣硬化及血清超敏C反應蛋白的影響

段 博 段學忠 王翔燕 徐 靜

1.海軍總醫院干部保健科，北京 100048；2.濟南軍區總醫院中西醫結合科，山東濟南 250031

動脈粥樣硬化與脂質代謝失常及炎癥密切相關。頸動脈粥樣硬化斑塊的形成，特別是不穩定斑塊，是缺血性心腦血管病的共同病理基礎[1]。如何穩定斑塊，減少斑塊形成和消退斑塊是目前臨床研究的重點方向。阿托伐他汀鈣是目前循證醫學證據較多的對頸動脈粥樣硬化斑塊有延緩進展及逆轉作用的藥物，其機制與調脂、抗氧化以及抗炎等作用有關。脈血康膠囊具有活血化瘀通脈之功用，有很強的抗凝和抗血栓形成等藥理作用。

本研究觀察了40例運用脈血康膠囊聯合阿托伐他汀鈣對頸動脈粥樣硬化患者治療前及治療24周后血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）、血脂及頸動脈內膜-中層厚度（IMT）、斑塊總積分的影響，并與40例經阿托伐他汀鈣治療者進行對照研究，旨在觀察其抗頸動脈粥樣硬化的協同作用，為臨床治療提供依據。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年4月～2011年12月海軍總醫院門診和住院治療的頸動脈粥樣硬化患者80例，將其分為治療組和對照組。治療組40例，其中，男27例，女13例；年齡51～75歲，平均（65.9±7.6）歲；伴冠心病13例，高血壓病19例，高脂血癥25例。對照組40例，其中，男28例，女12例；年齡50～75歲，平均（64.7±7.8）歲；伴冠心病12例，高血壓病17例，高脂血癥26例。入選標準：所有病例均經彩色多普勒超聲檢查，符合動脈粥樣硬化斑塊的診斷標準者[2]；頸動脈管腔狹窄≤70%者；經頭顱CT或MRI檢查未發現腦梗死、腦出血或腦腫瘤者。排除標準：有心瓣膜病變、心房纖顫、心衰者；有肌病、肝腎功能異常者；頸動脈管腔狹窄＞70%者；有出血傾向者；觀察期間出現腦卒中、急性心肌梗死或未堅持服藥者。兩組患者在性別、年齡、病情程度等方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會討論通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均給予相同的常規基礎藥物（血管緊張素轉換酶抑制劑、抗血小板制劑、鈣離子拮抗劑、硝酸酯類等）治療，保持兩組間用藥的均衡性。治療組患者給予脈血康膠囊合用阿托伐他汀鈣片。脈血康膠囊（貴州信邦制藥股份有限公司生產，0.25 g/粒，批準文號：國藥準字Z20033197），0.75 g/次，3次/d，早、中、晚飯后口服；阿托伐他汀鈣片（立普妥，輝瑞制藥有限公司進口分裝，20 mg/片，批準文號：國藥準字J20070061），20 mg/次，1次/d，晚飯后口服。對照組給予阿托伐他汀鈣片，20 mg/次，1次/d，晚飯后口服。在治療觀察期間，停用除上述以外的其他中西藥物。兩組療程均為24周。

1.2.2 生化指標檢測 兩組分別于治療前及治療24周后，禁食12 h，清晨空腹抽取肘靜脈血，離心取血清測血清膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。同時還測定肝腎功能、肌酸磷酸激酶等。hs-CRP檢測采用乳膠免疫增強散射比濁法，試劑盒由美國DSL公司提供。操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

1.2.3 頸動脈超聲檢測 應用彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為5～12 MHz，于治療前及治療24周后進行檢測。檢查部位包括雙側頸總動脈（CCA）、頸動脈分叉處（BIF）、頸內動脈起始處（ICA）、頸外動脈（ECA）。檢查時患者取仰臥位，頸后墊枕，頭后仰，充分暴露頸前部，并偏向檢查者的對側。分別從縱向及橫向探查CCA、ICA、ECA、頸內動脈起始處2 cm，觀察頸動脈內膜-中層厚度（IMT）。將局限的血管腔突出的IMT＞1.2mm定義為斑塊。以最厚處頸總動脈IMT為比較變量。本研究排除硬斑塊病例。頸動脈粥樣硬化斑塊積分采用Crouse方法進行計分：將同側CCA、BIF、ICA、ECA各個孤立性粥樣硬化斑塊的最大厚度進行相加，從而得到該側頸動脈的斑塊積分，斑塊的總積分為兩側頸動脈斑塊積分之和。

1.3 統計學方法

采用SPSS 12.0統計軟件包對資料進行處理。計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，自身前后對照采用配對t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血脂測定結果比較

兩組患者治療后血清TC、TG、LDL-C水平均較治療前顯著下降（P＜0.01或P＜0.05）；HDL-C水平較治療前顯著升高（P＜0.01或P＜0.05）。治療組TC、TG、HDL-C、LDL-C改善幅度優于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后血脂測定結果比較（mmol/L，±s）

表1 兩組治療前后血脂測定結果比較（mmol/L，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.05；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

組別 時間 TC TG HDL-C LDL-C治療組（n=40）對照組（n=40）治療前治療后治療前治療后5.91±0.58 3.85±0.47**△5.88±0.60 4.42±0.54**3.38±0.49 2.17±0.31**△3.42±0.53 2.76±0.39**0.97±0.28 1.38±0.22**△1.00±0.25 1.17±0.18*4.06±0.79 2.17±0.56**△3.98±0.84 2.91±0.53**

2.2 兩組治療前后血清hs-CRP及頸動脈IMT、斑塊總積分測定結果比較

兩組患者治療后血清hs-CRP及頸動脈IMT、斑塊總積分均較治療前顯著下降（P＜0.01或P＜0.05），治療組上述指標下降幅度優于對照組（P＜0.01或P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清hs-CRP及頸動脈IMT、斑塊總積分測定結果比較（±s）

表2 兩組治療前后血清hs-CRP及頸動脈IMT、斑塊總積分測定結果比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；hs-CRP：超敏C反應蛋白；IMT：內膜中層厚度

組別 時間hs-CRP（mg/L）IMT（mm）斑塊總積分（分）治療組（n=40）對照組（n=40）治療前治療后治療前治療后8.86±3.55 3.05±2.17**△△9.04±3.72 6.13±2.43**1.77±0.47 1.23±0.32**△1.75±0.43 1.52±0.29*7.63±2.95 3.92±1.92**△7.51±3.04 5.63±2.12*

2.3 不良反應

兩組患者在治療期間未出現心腦血管事件、橫紋肌溶解等不良反應。治療后血、尿常規、腎功能均無異常變化。兩組有3例患者（治療組1例，對照組2例）谷丙轉氨酶輕度升高（＜正常上限2倍），但不影響藥物治療。兩組患者肌酸磷酸激酶未出現明顯異常，亦未出現肌疼痛等癥狀。服藥期間5例患者（治療組2例，對照組3例）出現腹脹、消化不良等消化道反應，經對癥治療后癥狀緩解，未影響治療研究。

3 討論

動脈粥樣硬化是最常見的全身性動脈系統血管疾病，是心腦血管疾病的病理學基礎。它的形成是多種因素參與的漫長復雜過程，其病變主要累及全身大中型動脈，引起不同程度的血管管腔狹窄和堵塞，使受阻動脈遠端缺血而導致局部組織壞死，甚至斑塊破裂繼發動脈粥樣血栓形成，引發嚴重臨床事件。在動脈粥樣硬化發生發展過程中，動脈內膜為最早受累及的部位。近年研究表明，血管壁內中膜增厚是動脈粥樣硬化的早期特征，而斑塊形成則是動脈粥樣硬化的明顯特征，它可反映動脈粥樣硬化的程度[3]。頸動脈作為人體淺表大動脈之一，是動脈粥樣硬化最易累及的大血管，目前觀察頸動脈已成為了解全身動脈粥樣硬化程度的窗口[4]。頸動脈粥樣硬化斑塊的嚴重程度可在一定程度上反映冠狀動脈病變和腦血管疾病的嚴重程度，頸動脈內中膜增厚與心腦血管疾病的發生密切相關[5]。頸動脈IMT可以評價早期動脈粥樣硬化，前瞻性隨訪研究證實，頸動脈IMT能很強地獨立預測心腦血管疾病事件發生，隨著頸動脈IMT增加，心肌梗死和腦卒中發生率增加[6]。超聲測量頸動脈IMT增厚以及斑塊的性質常作為檢測早期動脈動粥樣硬化的無創性指標，并可作為評價藥物干預動脈粥樣硬化效果的一個常用指標[7]。

血脂異常是引發動脈粥樣硬化的重要因素。動脈粥樣硬化不僅是脂質聚集于局部形成斑塊，而且是一種慢性炎癥過程。炎癥反應參與動脈粥樣硬化的每一個時期，從發生到發展，最終導致動脈粥樣硬化斑塊破裂及血栓的形成[8]。炎癥反應在動脈粥樣硬化斑塊易損、破裂中發揮重要作用[9]。hs-CRP是重要的炎性反應標志物之一，其水平增高是體內炎癥的敏感指標，多個前瞻性研究結果證實，hs-CRP是未來發生心肌梗死、卒中、血管性死亡等的獨立預測因子[10]。因此，hs-CRP水平的高低可反應斑塊的易損程度，如能降低hs-CRP的表達，可起到抗動脈粥樣硬化及穩定粥樣斑塊的作用。

阿托伐他汀鈣是常用的他汀類藥物，此類藥物抗動脈粥樣硬化共同的作用機制主要為調脂、抗炎、抗氧化、改善內皮功能、預防血栓形成等多相性功效。脈血康膠囊是由鮮活醫用水蛭冷凍干燥粉末制成的腸溶膠囊制劑。《本草綱目》記載水蛭具有破血逐瘀、通脈止痛等功效。現代藥理研究證實，水蛭富含水蛭素、玻璃酸酶、肝素、抗血栓素等，具有很強的抗凝、抗血小板聚集、抑制血栓形成、改善血液流變學、降脂、抗炎等作用[11]。尤其是主要成分水蛭素，是高度特異的凝血酶制劑，具有直接溶解血栓的作用，既可以與血漿中游離的凝血酶結合，又可以中和與纖維蛋白結合的凝血酶，防止血栓的形成和延伸；并能抑制血小板的聚集，阻止凝血酶對纖維蛋白的聚合，分解纖維蛋白，改善血液的黏稠度[12]。國內的一些研究揭示，脈血康膠囊對腦梗死、不穩定性心絞痛、下肢深靜脈血栓形成、糖尿病周圍神經病變均有一定的治療作用[13]。

本研究結果顯示，兩組患者治療后血清TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP及頸動脈IMT、斑塊總積分均較治療前顯著改善，且治療組上述指標改善幅度優于對照組。表明脈血康膠囊與阿托伐他汀鈣聯合應用對頸動脈粥樣硬化患者發揮協同作用，在調脂、抗炎、抗動脈粥樣硬化方面明顯優于單純應用阿托伐他汀鈣者，較單用阿托伐他汀鈣更為有效。同時提示脈血康膠囊對頸動脈粥樣硬化患者亦具有一定的降脂、抗炎和較好的延緩動脈粥樣硬化發展及消退動脈粥樣硬化斑塊的作用。二者聯合應用使其調整血脂、抗動脈粥樣硬化增強，從而有效消退動脈粥樣硬化斑塊，降低心腦血管重要事件的發生率。研究過程中未見嚴重的藥物不良反應，亦無患者因藥物不良反應退出本研究，臨床應用安全有效，值得推廣應用。

[1]Naghavi M，Libby P，Falk E，et al.From vulnerable plaque to vulnerable patient：a call for new definitions and risk assessment strategies[J].Cieculation，2003，108（14）：1664-1672.

[2]Barth JD.An update on carotid ultrasound measurement of intimamedia thickness[J].Am J Cardiol，2002，89（suppl）：32.

[3]鄔松林，周永明，李建軍，等.頸動脈粥樣硬化與冠狀動脈粥樣硬化的關系[J].中華老年心腦血管病雜志，2006，4（3）：158.

[4]Sonia SA，Salin Y，Vladmir V，et al.Differences in risk factors，atherosclerosis，and cardiovascular disease between ethenic groups in Canada：the study of health assessment and risk in ethenicgroups（SHARE）[J].Lancet，2006，376（9286）：279-284.

[5]楊水祥，胡大一.動脈粥樣硬化與血管疾病危險因子重要概念回顧[J].中國心血管病研究，2004，2（2）：317-318.

[6]薛莉，歐陽迎春，李剛，等.氨氯地平聯合阿托伐他汀鈣對高血壓頸動脈內膜中層厚度的影響[J].中華老年心腦血管病雜志，2008，10（9）：671-673.

[7]范衛清，趙云宏，熊維迪.高血壓病患者頸動脈粥樣硬化與心血管危險因素的相關性研究[J].中國老年保健醫學雜志，2009，7（4）：5-7.

[8]Zhou ZG，Jiang Y.Effects of main inflammatory cell factors in the atherosclerosis[J].Guoji Jianyan Yixue Zazhi，2006，27（10）：919-923.

[9]Roivainen M，Kiik M，Kajander MV，et al.Inflammation，and the risk of coronary heart disease[J].Circulation，2005，106（4）：346-349.

[10]Jialal I，Devaraj S.Inflammation and atherosclerosis：the value of the high-sensitivity C-reactive protein assay as a risk marker[J].Am J Clin Pathol，2001，116（Suppl）：108-115.

[11]李艷玲，黃榮清，崔玉芳，等.水蛭研究概況及展望[J].科學技術與工程，2004，4（3）：239-242.

[12]袁繼偉，焦躍軍，李晶堯.中藥水蛭的藥理藥效研究[J].中國醫療前沿，2009，4（18）：18.

[13]黃偉，張碧華.脈血康膠囊的應用研究[J].首都醫藥，2011，17（20）：30-32.