甲氨蝶呤聯合來氟米特及單用對類風濕性關節炎的療效分析

吳霞 陳慶云 焦林娟 石帥

（河南省南陽市第二人民醫院 南陽473012）

類風濕性關節炎（RA）是多種炎癥因子共同參與的自身免疫性疾病，晚期可致關節破壞和畸形，致殘率高，RA 的治療強調早期、聯合及個體化原則。甲氨蝶吟（MTX）和來氟米特（LEF）都是目前臨床治療RA 最常用的藥物，兩者作用機制不同，聯合用藥是否具有協同作用，不良反應是否增加，本實驗通過MTX 和LEF 聯用及單用治療RA 患者，來觀察其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2009 年8 月～2012 年12 月我院收治的48 例RA 患者隨機分為兩組，兩組患者一般資料無明顯差異。均符合1987 年美國風濕病學會(ARA)RA 診斷標準。

1.2 治療方法 聯合用藥組：MTX 7.5～10 mg/周和LEF 20 mg/d，均口服。單用MTX 組：MTX 10～15 mg/周。嚴禁使用其他DMARDs 藥物及生物制劑(如抗TNF-α 制劑和抗IL-1 制劑)。可以繼續給予相同或不同的消炎鎮痛藥及小劑量糖皮質激素，激素的用量不得超過10 mg/d，非甾體類抗炎藥(NSAIDs)不得超過其推薦的最大劑量。入選4 周前及入選后不得在關節內注射激素類藥物。治療12、24 周后進行評價。

1.3 觀察指標 記錄治療前、后臨床觀察指標：包括晨僵、血沉、C- 反應蛋白，采用ARA 制定標準ACR20、ACR50[1]。ACR20 反應定義為患者壓痛及腫脹關節數有20%的改善以及下列5 項中至少有3 項為20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫生評價、患者評價、血沉或C-反應蛋白。ACR50 意義同上。

1.4 統計學方法 SPSS13.0 統計軟件進行統計，計量資料用均數±標準差(±S)表示，用t 檢驗，計數資料用χ2檢驗，組間比較采用單因素方差分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效評價 見表1 和表2。

表1 治療12、24 周后主要臨床觀察指標的變化 (±S)

表1 治療12、24 周后主要臨床觀察指標的變化 (±S)

注：與MTX 組比較，*P＜0.05。

聯合組晨僵(min)17±4*血沉(mm/h)26±8*C 反應蛋白(mg/L)13±3*24 周MTX 組30±8 31±11 15±6指標MTX 組40±13 35±8 20±10 12 周聯合組33±10*32±10*17±6*

表2 治療12、24 周后的療效評價 例(%)

2.2 不良反應 甲氨蝶呤組有2 例發生不良反應，主要為惡心、嘔吐，經對癥處理后癥狀消失。聯合組有3 例發生不良反應，主要為皮疹、腹瀉、肝酶升高及惡心。兩組不良反應均較輕微，能耐受，不良反應發生率差異無統計學意義。

3 討論

DMARDs 在控制RA 疾病中起到重要作用，然而不良反應及療效不佳仍是導致患者退出治療的重要因素[2]。RA 的治療強調早期、聯合及個體化原則。MTX 和LEF 都是目前臨床治療RA 最常用的藥物，由于MTX 是單獨使用最有效的藥物，因此成為聯合用藥核心[3]。

本研究結果顯示，單用MTX 治療后，患者的臨床癥狀及急性炎癥指標均有所改善，治療24 周后ACR50 達41.7%。聯合用藥治療RA 可顯著改善疾病總體活動度，24 周ACR20 達91.7%，ACR50 達54.2%，較單用MTX 高，且有統計學差異。實驗室炎性指標晨僵時間及ESR、CRP 下降，且療效優于單用MTX，相比有統計學差異。治療最初給予單一的DMARDs 藥物，根據療效再逐一增加藥物，往往錯失治療時機。DMARDs 的早期使用及聯合治療，藥物之間或產生協同作用，或作用于疾病病理生理過程不同環節，使得總體副反應降低。

LEF 是異惡唑衍生物，具有免疫調節和抗增殖活性，1998 年被FDA 批準用于類風濕關節炎的治療。LEF 可以抑制嘧啶的合成，調節淋巴細胞的增殖，而甲氨蝶呤抑制細胞因子的產生和嘌呤的生物合成并且需要腺苷的釋放。由于MTX 和LEF 作用于不同的環節，二者聯合使用將產生協同作用。

國外有學者[4]將MTX 與LEF 聯合治療類風濕性關節炎后發現其有效性優于單用MTX，但考慮到聯用后可能增加不良事件的發生率，他們相應地減少了兩種藥物的治療劑量，結果發現嚴重不良事件的發生率與單藥相比無明顯增加。提示兩者聯用對改善RA 有協同的作用。本實驗最終結果也表明，MTX 聯合LEF 治療RA 盡管有不良反應，但并不是很嚴重，具有較好的安全性和耐受性。與單用MTX 相比，不良反應發生率差異無統計學意義，無明顯骨髓抑制、感染、腫瘤、皮疹等發生。

MTX 與LEF 作用機制不同，聯合使用可以發揮協同作用，降低LEF 用量后不僅減少了不良反應的發生，提高了治療的順應性，而且同樣可以達到治療效果。本研究不足的是樣本量小，時間短，有待進一步證實。

[1]Felson DT,Anderson JJ,Boers M,et al.Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum,1995,38(6)：727-735

[2]Singer O,Gibofsky A.Methotrexate versus leflunomide in rheumatoid arthritis：what is new in 2011[J].Curr Opin Rheumatol，2011，23（3）：288-292

[3]蔣明,林孝義,朱立平.中華風濕病學[M].北京：科學出版社,2004.113

[4]Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW, et a1. Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methortexate.A randomized，double-blind，placebo-controlledtrial[J].AnnInternMed,2002,137（9）：726-733