隱匿性乳腺大汗腺癌伴腋下鱗癌化生1 例并文獻復習

王龍躍，朱震宇，段偉宏，連 婧，王 鑫，丁姍姍，周寧新

(1.山西省腫瘤醫院，山西 太原 030013;2.山西醫科大學研究生學院，山西 太原 030001;3.解放軍第二炮兵總醫院肝膽胃腸病研究所，北京 100088;?4.解放軍第二炮兵總醫院，北京 100088)

隱匿性乳腺癌是較為少見的特殊類型乳腺癌，臨床發病率較低，而病理類型為大汗腺癌伴腋下鱗癌化生的更為少見，本文回顧了解放軍第二炮兵總醫院2012 年4 月收治的1 例隱匿性乳腺大汗腺癌伴腋下鱗癌化生手術加輔助化療治療病例，并結合國內外相關文獻進行分析，現報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者女性，64 歲，主因“發現右側腋窩腫物3 個月，進行性增大伴疼痛1 個月”入院?；颊? 月前發現右腋窩大小約2 cm×3 cm腫物，質韌，伴壓痛(+)，活動度可，邊界欠清，入院前近1 個月，腫物進行性增大，且伴有右側前胸及右側肩胛區放射性痛。既往于1991 年因右側乳腺腫物行手術局部切除，當時術后病理示細胞輕度異型。入院查體:右乳外上象限可見一長約3 cm陳舊手術瘢痕。右側腋窩下可捫及一5 cm×4 cm大小腫物，質地硬，邊界不清，輕壓痛，腫瘤固定于胸大肌外側緣及腋窩前下方，活動差，右肩關節活動輕度受限，右手小指及無名指感覺輕度減退。實驗室檢查:細胞角蛋白:5.84 ng/L;鱗狀細胞癌抗原:14.5 ng/L;AFP，CEA，CA-199，CA-242，CA-50，腫瘤細胞相關生長因子等正常。CT 檢查提示:右側腋窩腫物，考慮腫大淋巴結(見圖1)。乳腺超聲回報:右側腋下實性腫物;右側乳腺占位。乳腺MRI 提示:右側乳腺12 點方向腫塊影，考慮惡變(見圖2)。PET-CT 提示:右側乳腺結節，PDF 攝取增高，右側腋窩PDF 攝取增高灶，惡性腫瘤可能性大。胃鏡提示:胃大彎占位，間質瘤可能;慢性胃炎并輕度腸化生。病理學檢查:B超引導下行右側乳腺結節穿刺，未取到腫瘤組織。右側腋窩淋巴結和腋窩腫物穿刺活檢，病理結果示:右側腋窩轉移性鱗癌。免疫組化結果:GCDFP-15(灶+)，CK14(+)，P53(灶+)，Bcl-2(+)，AR(灶+)，ER(－)，PR(－ )，E-Cad(+ )，CK(+ )，CK5/6(+ )，CK8/18(－)，CK20(－)，P16(－)，Ki67 (50%)。入院診斷:右側隱匿性乳腺癌伴腋下化生性鱗癌。

1.2 治療

入院后給予新輔助化療，化療方案為多西他賽100 mg加表柔比星80 mg，共治療2 個周期，21 d為一個周期。2 個月后患者自覺右胸及肩背部疼痛明顯，腫物進行性增大，約5 cm×6 cm大小，并感覺右手小指及無名指麻木。再次入院行右乳癌改良根治加腋下淋巴結清掃術。

1.3 術后病理

術后病理結果:右乳及腋下乳腺大汗腺癌(見圖3)，可見腋窩巨大轉移病灶及淋巴結轉移灶，所有轉移病灶均呈高－中分化鱗狀細胞癌，脈管內可見癌組織，腋窩淋巴結(9/11)可見轉移癌(見圖4)。乳腺腫物免疫組化:GCDFP-15(+)，P53(－)，ER(－)，PR(－)，Her-2(－)，CK5/6(－)，CK14(－)，S-100A7(－)，AR(+)，(見圖5)。腋窩腫物免疫組化:P63(+)，CK5/6(+)，CK7(+)，ER(－)，PR(－)，Her-2(－)，S-100A7(－);TNM 分期Ⅳ期(T4N2M1)。

2 討論

本病例以發現腋窩腫物，而乳腺未觸及明顯腫塊來就診，首先考慮為隱匿性乳腺癌(occult breast cancer)。隱匿性乳腺癌是較為少見的特殊類型乳腺癌，是指以腋窩淋巴結腫大為首發癥狀，查體中乳腺觸不到實質腫物。1907 年Holsted 首先報道了3 例患者，在乳房腫塊可觸及前1 ～2 年發現腋窩腫瘤［1］。淋巴結腫大表現最常見的是淋巴瘤，Pierce 回顧分析72 例單側腋窩淋巴結增大行切除活檢患者，發現23.6%是惡性腫瘤(13.9%淋巴瘤，9.7%轉移癌)［2］，對于女性最有可能是來源于乳腺的轉移性癌。淋巴瘤和黑色素瘤是孤立腋窩轉移最常見的非乳腺原發腫瘤。肺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、消化道腫瘤、肝癌、胰腺癌或腎癌也可出現這種情況。本病例通過腋下淋巴結穿刺活檢病理報告鱗癌，并行胃腸鏡檢查及胸部CT 排除了乳腺外惡性腫瘤來源如食管、肺、甲狀腺等。國外文獻報道隱匿性乳腺癌發病率占同期乳腺癌的0.33% ～0.9%［3～5］。AJCC(American Joint Committee)將其歸入Ⅱ期(T0N1M0)，病理以浸潤性導管癌較多，原發癌小而轉移癌較大可能是兩者差異性生長所致。

隱匿性乳腺癌典型臨床表現為首先發現腋窩腫塊數月，常用檢查主要有彩色多普勒超聲、鉬靶照相、MRI。腫大淋巴結組織活檢有三種方式，細針抽吸(FNA)、空芯針活檢或切除活檢，以進行免疫組化分析明確診斷。

黏蛋白免疫組化染色有助于排除轉移性黑色素瘤。即使其他實體瘤，如黑色素瘤、腎細胞癌和結直腸癌也可以有雌激素受體陽性，但雌、孕激素受體陽性仍對明確乳腺癌有幫助。雌激素受體陰性的腋窩腫塊亦不能排除原發性乳腺癌。研究表明，隱匿性乳腺癌雌激素受體陰性占50% ～86%［6，7］，隱匿性乳腺癌的腋淋巴結轉移癌可呈現獨特的組織學表現，Haupt 等回顧分析了43 例患者的組織病理學特征［8］，描述為“具有大細胞核的大得似頂漿分泌的多形性細胞，其核仁顯著?！?/3 病例具有以上表現。位于腋尾部的腫塊也可表現為腋窩腫塊，活檢標本上除癌腫外還有淋巴樣組織支持腫塊是淋巴結轉移而不是來源于乳腺的腫塊。如活檢標本上存在正常乳腺組織而無淋巴樣組織，說明是腋尾部原發乳腺癌。腫瘤組織完全取代淋巴結的狀況較為少見，但會影響鑒別。此時腋窩活檢組織周圍出現的是腫瘤組織，而不是正常乳腺。

本病例最終免疫組化病理結果提示乳腺大汗腺癌，腋下高中分化轉移性鱗癌。大汗腺癌(apocrine carcinoma)是乳腺浸潤性特殊癌，病理特點為瘤細胞體積大，富含胞漿，內含強嗜酸性顆粒，核仁色紅、巨大。乳腺大汗腺癌發生率較低，較為罕見，多發生于腋窩，其次為乳頭、女陰、眼瞼、外耳道等。據統計發生率約占乳腺病例的1%，占外科手術5/10 萬。一般多發生于乳腺外上象限，且伴有同側腋窩淋巴結轉移。乳腺大汗腺癌常發生于60 ～70 歲的女性，平均年齡為65歲。超聲圖像上乳腺大汗腺癌與其他類型乳腺癌不易區分，但在腫塊內部見雙線樣管壁結構回聲時，應高度懷疑大汗腺癌，可能為腺管阻塞所致［9］。

在一些病例中很難確定汗腺癌是否起源于乳腺汗腺，或是腋窩汗腺細胞。通常有些懷疑為大汗腺癌乳腺癌的最終為汗腺化生Apocrine Metaplasia(ACMA)，發生于年輕及絕經前的女性，但是對于汗腺化生是否發展為大汗腺癌沒有明確證據。有研究顯示大部分大汗腺化生或多或少存在固有的惡性潛能，盡管僅有很少一部分進展為大汗腺癌，但不會轉變為占乳腺腫瘤81%的浸潤性導管癌［10］。另一種良性乳腺病稱為乳腺囊泡病(Gross Cystic Disease)，也常被誤認為大汗腺癌，大汗腺過度分泌所致導致GCDFP-15 陽性。乳腺囊泡病可在大約7%成年女性中發現［11］。

WHO(2003)乳腺腫瘤組織學分類中，將乳腺大汗腺癌定義為大于等于90%腫瘤細胞顯示大汗腺細胞的細胞學和免疫組化特征的癌”。而且大汗腺癌占乳腺浸潤性的4%，應用常規組織學、免疫組化或遺傳學研究顯示大于30%浸潤癌顯示灶性陽性。病理學典型表現為囊泡病液蛋白15(Gross Cystic Disease Fluid Protein-15、GCDFP-15)陽性和Bcl-2 陰性，在診斷原發灶不明的轉移性癌，如GCDFP-15 蛋白陽性則支持原發灶來自乳腺，雌激素受體(ER)、(PR)通常陰性，ER、PR 陰性大汗腺癌存在ER mRNA 表達，但mRNA 無法轉錄翻譯成蛋白質［12］。多數文獻認為雄激素受體(AR)陽性、雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)陰性是大汗腺細胞(良性和惡性)有別于其他乳腺病變的特征性免疫表型，盡管單獨雄激素受體(AR)陽性于癌組織學分級無關［13］。但AR 陽性、ER 和PR 陰性這一特征直接涉及臨床治療，成為將大汗腺癌作為特殊類型的理由［14］。

本病例較為特殊的是，乳腺原發病灶不大且為大汗腺癌改變，但腋下淋巴結均呈化生性鱗癌改變。據報道乳腺化生性腫瘤非常少見，占乳腺惡性腫瘤的1%。通常由腺上皮細胞化生為鱗狀細胞或間質細胞如癌肉瘤等［15］。有文獻報道p63 在乳腺癌中的表達是高敏感性和特異性的化生性癌標記，研究顯示p63 在13 例化生性癌中表達，梭形細胞、鱗狀化生和軟骨成分的陽性比例分別為10/10、2/2 和1/3，該研究顯示p63 對于乳腺化生性癌的敏感性和特異性分別為86.7%和99.4%，對于化生性癌中的梭形細胞和鱗狀化生成分的特異性達到100%。因此p63 有助于乳腺化生性癌的診斷，可與CK 聯合運用［15］。純鱗狀細胞癌(squamous cell carcinom，SCC)成分的組織學類型和分化程度存在不同程度變異。CK14、p63 和CK8 作為一種組合可能有助于SCC 的鑒別診斷［16］。

盡管認為隱匿性乳腺癌及早治療可顯著減低復發危險性，全乳切除加腋窩淋巴結清掃仍是傳統治療手段。但Merson 等［17］人發現延遲治療，即當乳腺腫塊明顯時才給予治療，與那些一旦出現腫塊即刻給予手術和或放療治療的病例相比，生存率在統計學上差異無統計學意義。原發腫瘤未增長有可能是宿主在局部和全身水平對癌細胞有良好的防御能力，然而發現即治療確實預后較好。1986 年Kemeny 推薦隱匿性乳腺癌行保乳手術加腋窩清掃術及全乳照射［18］，大多數報道認為保乳治療比全乳切除局部復發危險性高，但局部復發危險性高并不是絕對的。本病例由于其特殊性，其病理類型對其預后影響更大。有報道，中到高級別的乳腺大汗腺癌6 年生存率在70% ～80%之間，且乳腺大汗腺癌比非浸潤性導管癌較少發生淋巴侵襲及淋巴轉移，但并沒有被廣泛證實［19］?；匀橄侔┍冉櫺詫Ч馨?IDC)和浸潤性小葉癌(ILC)具有更高的惡性生物學潛能，而且三陰性的化生性乳腺癌比三陰性的浸潤性導管癌(IDC)和浸潤性小葉癌(ILC)惡性生物學特征更高?；匀橄侔┝馨徒Y鱗癌轉移的患者比那些沒有淋巴結轉移或有淋巴結轉移但無鱗癌成分的患者總的生存期要短。其研究也發現，化生乳腺癌預后與其亞型分類無關，而與其結局相關的重要預測因素主要有三種:是否有皮膚侵犯;是否大于39 歲;是否在淋巴結腫瘤中有鱗癌成分［20］。有報道顯示術后輔助性放療對乳腺化生性腫瘤保乳術后局部復發預防有效［20］。

本病例特點為隱匿性乳腺大汗腺癌伴腋下化生鱗癌，國內外相關文獻報道較少。此例患者以腋下進行性增大腫物前來就診，腫物生長速度快，壓迫癥狀明顯，造成患者精神和軀體雙重痛苦?；颊邔煵幻舾?，且原發灶證實為乳腺來源，因此行乳腺改良根治術加腋下淋巴結清掃，并繼續給予輔助化療。此病例術后病理為乳腺大汗腺癌及腋下化生鱗癌，經組織學及免疫組化病理結果證實，病理類型特殊且少見，為ER、PR、HER-2 均為陰性表達，據文獻報道預后不佳。此病例的復習有助于增加對少見隱匿性乳腺癌及少見乳腺病理的認識，積累更多經驗?；颊哌h期的預后及效果仍有賴于進一步觀察。

圖1 入院CT 示右側腋下腫物Figure 1 CT Image:Right Subaxillary Lump

圖2 入院核磁示右側乳腺腫物Figure 2 NMR (Nuclear Magnetic Resonance)Image:Righ Breast Lump

圖3 術后乳腺大體標本示乳腺腫瘤結節Figure 3 Breast Gross Specimen Image:Breast Tumor Tubercle after Operation (Suture Situation)

圖4 HE 染色100 倍光鏡示乳腺腫瘤組織浸潤Figure 4 100 Times Light-microscopy of HE Coloration Image:Breast Tumor Tissue Infiltraiton

圖5 乳腺病理免疫組化示GCDFP-15 陽性Figure 5 Breast Immunohistochemistry Image:GCDFP-15 Positive

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