腫瘤免疫治療終將破繭成蝶

離最早研究者提出可以訓練機體免疫系統(tǒng)自己殺傷腫瘤的理論，已經(jīng)過去100多年，該領域頂級專家認為，這一理論會在明后年最終得到證實。

美國Dana-Farber癌癥中心Glenn Dranoff教授指出，“我們已經(jīng)進入了一個新的時期，免疫治療將成為抗腫瘤治療非常重要的組成部分，免疫治療領域一定還會帶給我們更多驚喜和信心”。

目前有兩種免疫治療制品已經(jīng)面市。Ipilimumab（Yervoy）作為黑色素瘤治療領域一匹黑馬橫空出世，成為黑色素瘤治療領域重大突破，去年獲批。另一種為Dendreon公司的前列腺癌疫苗Sipuleucel-T（Provenge），不過Sipuleucel-T在上市兩年后遇到了銷售管理上的失策及醫(yī)生嫌麻煩而處方較少的窘境。

接下來的一年間，至少十幾種免疫治療藥物或疫苗將進入中晚期臨床試驗，腫瘤免疫治療將出現(xiàn)大的轉(zhuǎn)機。美國國立癌癥研究所Jeffrey Schlom教授指出，其中有幾種可能會獲得成功，一旦獲FDA批準，應用將十分廣泛。被寄予厚望的有丹麥生產(chǎn)的前列腺癌疫苗、葛蘭素史克研發(fā)的肺癌疫苗、Amgen公司試驗的黑色素瘤疫苗。

沉寂百年，終破繭成蝶

調(diào)動機體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤的理論，可追溯到19世紀90年代，William Coley教授發(fā)現(xiàn)，某些術(shù)后感染的腫瘤患者預后較好，他推測感染引起的機體免疫反應幫助殺傷了腫瘤。盡管疫苗或免疫治療真正變成現(xiàn)實推后了100多年，但我們對如何獲得有效的抗腫瘤免疫治療有了充分的了解。對免疫治療療效評價標準，需要重新定義。盡管延長生存一直是金標準，但許多抗腫瘤藥物試驗終點定為腫瘤消退、腫瘤生長延遲或疾病進展延遲（PFS）等。不過Ipilimumab和Sipuleucel-T成功延長了患者生存，并未通過延長PFS或帶來腫瘤消退等。

美國紀念Sloan-Kettering 癌癥中心Jedd Wolchok教授指出，總生存是準確的研究終點指標，腫瘤本身可能因為充滿免疫細胞反而顯得更大。因此必須考慮到這些生物學反應，建議采用新的療效評價標準。

Ipilimumab是第一種顯示可延長晚期惡性黑色素瘤患者生存的藥物，臨床試驗顯示平均可延長4個月的總生存，有20%的患者可持續(xù)緩解非常長的時間，有的患者已生存滿9年。這是免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤的最有力佐證。有人將這稱為治愈。Wolchok教授指出這樣認為不很合適，有些患者接受 Ipilimumab治療5年后掃描結(jié)果與5年前相似，也就是說這類患者身上，腫瘤變成了一種慢性病，患者帶瘤生存，提示免疫系統(tǒng)可在腫瘤與機體之間創(chuàng)造一種很好的平衡。

治療藥物從兩枝獨秀到百花齊放

以前研究者認為只有黑色素瘤和腎癌有對免疫治療反應的潛質(zhì)，但這是錯誤的，目前肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤、腦部腫瘤均有臨床試驗在探討免疫治療療效。

雖然基礎理論還是訓練患者機體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤，不過研究者積累了對免疫系統(tǒng)的最新的了解。

也有關(guān)于疫苗聯(lián)合治療的探討，如Ipilimumab聯(lián)合羅氏公司新的靶向藥物Zelboraf（靶向黑色素瘤特異性基因突變）。MD Anderson癌癥中心Patrick Hwu教授指出，Zelboraf有較高的緩解率，但緩解持續(xù)時間并不長；Ipilimumab治療沒有較高的緩解率，但有些患者可近似治愈。聯(lián)合兩種藥物，或可達到較高、較長時間的緩解。不過看完聯(lián)合治療的費用，Hwu可能就不會那么樂觀了。Ipilimumab一周期耗費12萬美金，Zelboraf 需5.6萬美金。有研究正致力于篩選Ipilimumab治療最大獲益的人群。

Ipilimumab是CTLA-4調(diào)動機體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細胞，另一個免疫系統(tǒng)調(diào)動機制為可通過PD-1，基于該因子的免疫治療正被Bristol-Myers和默克等公司進行探討。

疫苗的作用機制略有不同，sipuleucel T疫苗等通過調(diào)控機體的免疫系統(tǒng)，激活或增強機體抗腫瘤免疫反應，更有效地殺傷腫瘤，好處是毒性很小、可延長患者生存，這正是腫瘤患者需要的良好的生活質(zhì)量。

不過目前為止，大家對免疫治療仍不十分看好，開發(fā)肺癌疫苗的公司就有投資者撤出16%資金的事情發(fā)生，認為疫苗開發(fā)還是不入流，不被看好，除非再有成功案例出現(xiàn)。一個非常有希望的就是Bavarian Nordic公司的前列腺癌疫苗 Prostvac，Schlom教授認為該疫苗是最有希望的。該疫苗最初由NCI開發(fā)，Ⅱ期臨床試驗顯示可延長8.5個月的總生存，是當初 sipuleucel T總生存獲益的兩倍。若該獲益得到正在進行中的大樣本研究證實，將是治療上的一大進步。

重獲商機或意味著重獲生機

Ipilimumab的獲批及其他一些進展，也使得此前被邊緣到小生物公司的一些免疫治療重新被大制藥公司相中，去年Amgen公司花了15億美金購買了兩個有免疫治療制品的公司。

有分析學家指出，探討免疫治療用于早期腫瘤患者，或許通過預防復發(fā)可能會獲得較好效果。但這樣的研究需要幾年時間才能得到結(jié)果，因此一般公司都選擇在較晚期患者中開展試驗，這樣可以比較快地拿到結(jié)果。若機體免疫系統(tǒng)可被賦予長期的監(jiān)測功能，便可發(fā)揮長期的監(jiān)測殺傷腫瘤的作用。一種乳腺癌疫苗Neuvax就正被探討術(shù)后早期應用的療效。免疫系統(tǒng)通常需要幾個月的時間來完成殺傷腫瘤的“裝備”，因此必須給免疫系統(tǒng)留出這樣的時間來，也就是說免疫治療用于那些預期壽命很短的患者，是沒有意義的。Schlom教授也指出，之前該領域研究都是在非常晚期的患者中開展，這類患者免疫系統(tǒng)被化療和放療嚴重破壞掉了，免疫治療屢屢失敗也難免。

Hwu教授指出，免疫治療的關(guān)鍵性時刻到來了，不是我們過去幾年變聰明了，是我們長期努力的結(jié)果得到了回報。