用砒霜治病

在中國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，“以毒攻毒”是一個著名的說法。這其實(shí)可以算是“萬物皆有毒，只要劑量足”的原始版本—如果在適當(dāng)?shù)挠昧肯拢熜黠@超過毒性，那么用于治療未嘗不可。用砒霜治病，就是一個典型的例子。

“癌靈注射液”

1970年底，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥師韓太云在巡回醫(yī)療過程中意外發(fā)現(xiàn)：林甸縣民間一中醫(yī)用砒霜、輕粉（氯化亞汞）和蟾酥等治療淋巴結(jié)核和癌癥。次年3月，韓太云將它們改制成水針劑，稱“713”或“癌靈注射液”，通過肌肉注射來治療腫瘤。

按照今天藥物的開發(fā)流程，這樣未經(jīng)各級臨床試驗(yàn)、未經(jīng)審批而直接用于人體的嘗試，無疑嚴(yán)重違規(guī)且風(fēng)險極大。然而，在當(dāng)時的背景下，類似的做法并不罕見。這種注射液在一些病例中顯示了作用，只是毒性太大，韓太云幾乎要放棄這種嘗試了。

幸運(yùn)的是，在同一醫(yī)院中有位叫張亭棟的醫(yī)生，具有很強(qiáng)的科研意識和鉆研精神。他堅持了下去，和韓太云繼續(xù)合作進(jìn)行其他的嘗試。他用“癌靈注射液”對6例慢性粒細(xì)胞白血病病人進(jìn)行治療，結(jié)果6例病人癥狀都有改善，其中一例為慢性白血病發(fā)生急性變的患者。

“癌靈注射液”的化學(xué)成分主要是亞砷酸（即三氧化二砷，也就是“砒霜”）和微量氯化低汞。1973年，他們把研究結(jié)果發(fā)表在了《黑龍江醫(yī)藥》雜志上。

根據(jù)這些研究成果，他們開發(fā)了亞砷酸注射液。1974年，他們又在《哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報》發(fā)表了《癌靈1號注射液與辨證論治對17例白血病的療效觀察》。

5年后，他們再次在《黑龍江醫(yī)藥》發(fā)表論文，題為《癌靈一號注射液與辨證論治治療急性粒細(xì)胞型白血病》。這一次，他們明確指出“癌靈一號”的有效成分是三氧化二砷，而且對早幼粒型白血病效果最好。

砒霜治療白血病

急性早幼粒細(xì)胞白血病是急性白血病的一種，臨床表現(xiàn)是貧血、出血感染，患者常常死于出血，彌漫性血管內(nèi)凝血。在當(dāng)時的醫(yī)療條件下，急性早幼粒細(xì)胞白血病完全緩解率達(dá)24%、總緩解率達(dá)86%是一個很好的結(jié)果。

1986年，上海瑞金醫(yī)院血研所的醫(yī)生王振義嘗試了用全反式維甲酸對一位5歲急性早幼粒白血病女孩治療并獲得成功。此前，全反式維甲酸只用于一些皮膚病的治療。

1988年8月，血液科領(lǐng)域最權(quán)威的學(xué)術(shù)期刊《血液》發(fā)表了王振義用全反式維甲酸治療24例急性早幼粒細(xì)胞白血病的文章。全反式維甲酸能使85% 的病人全部緩解，但它有兩個不足：一是導(dǎo)致全反式維甲酸綜合征，表現(xiàn)為進(jìn)行性低氧血癥和5%～25%患者的多器官衰竭；二是幾乎所有病人都出現(xiàn)全反式維甲酸抵抗。所以，尋找對這些有全反式維甲酸和常規(guī)化療藥有抵抗的新藥尤為重要。

而當(dāng)時張亭棟的方案是：每天10毫克靜脈用藥，連續(xù)28?60天。他的療法使急性粒細(xì)胞白血病病人臨床完全緩解率達(dá)65.6%。張自己所在醫(yī)院血研所用三氧化二砷治療16例急性早幼粒細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)病人，15例達(dá)到臨床完全緩解，且多數(shù)病人沒有出現(xiàn)在常規(guī)化療時易出現(xiàn)的骨髓抑制。

結(jié)果很驚人。但機(jī)理是什么？根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，僅知道某一藥物對某一疾病有效是不夠的，必須知道為什么有效。

通過大量文獻(xiàn)搜索，他發(fā)現(xiàn)三氧化二砷可能有這些作用：1.與硫醇基團(tuán)結(jié)合而使一些重要酶失活；2. 能影響細(xì)胞最重要功能之一的磷酸化和去磷酸化過程；3. 還能引起染色體畸變和破壞DNA。只是，這些研究都很零碎，難以形成科學(xué)結(jié)論。

張亭棟等人作出了積極探索，也取得了重大進(jìn)展。可惜的是，他們畢竟缺乏充分的科研訓(xùn)練，加上當(dāng)時科研條件有限，沒有能做得更深入。

讓陳竺躋身頂級專家的一篇論文

他們發(fā)現(xiàn)了“砒霜能夠治療白血病”，卻無法解釋“為什么能夠”。接過這一科研火炬的，是1985年剛從法國歸來的陳竺。

陳竺在上海瑞金醫(yī)院血研所工作，他從一位復(fù)發(fā)的患者身上分離培養(yǎng)了一株叫做NB4的細(xì)胞系。這個細(xì)胞系帶有一個染色體易位，而這正是急性粒細(xì)胞白血病的特征。他運(yùn)用當(dāng)時最新的分子生物學(xué)技術(shù)對NB4進(jìn)行全面而系統(tǒng)的研究，發(fā)現(xiàn)三氧化二砷能改變一個基因的活動，導(dǎo)致相應(yīng)蛋白的表達(dá)水平下降，并且改變早幼粒白血病蛋白。

在非常低的濃度下，三氧化二砷就能觸發(fā)NB4細(xì)胞凋亡。誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，是治療腫瘤的手段之一。而且，他還發(fā)現(xiàn)，用全反式維甲酸預(yù)處理不影響三氧化二砷誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。這些結(jié)果表明，三氧化二砷通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來治療急性早幼粒細(xì)胞白血病，這種作用完全與全反式維甲酸無關(guān)。這項(xiàng)研究發(fā)表在1996年的《血液》上。

陳竺采用了當(dāng)時最先進(jìn)的研究手段，結(jié)論清楚而肯定，成為三氧化二砷對早幼粒白血病治療機(jī)理的一個里程碑。此后有關(guān)這方面的研究很多，幾乎都會引述這篇論文。而憑借這篇論文，陳竺也躋身白血病研究領(lǐng)域的頂級專家行列。

民間偏方走進(jìn)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)殿堂

2013年7月，意大利Lo-Coco醫(yī)生在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》醫(yī)生發(fā)表了一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放的3期臨床試驗(yàn)。他們用全反式維甲酸結(jié)合每天每公斤體重0.15毫克的三氧化二砷來聯(lián)合治療—這個劑量，實(shí)際上跟張亭棟所用的基本相同。

Lo-Coco醫(yī)生的這項(xiàng)研究把急性早幼粒細(xì)胞白血病治愈率向前推動了一大步—兩年治愈生存率達(dá)97%，兩年內(nèi)復(fù)發(fā)率只有1%。與此相對照的是，全反式維甲酸治療組的兩年治愈生存率和復(fù)發(fā)率分別是90%和6%。不過，聯(lián)合用藥組有63%較重的肝毒性，而對照組只有6%—好在這種肝毒性在停藥后得到了恢復(fù)。

其實(shí)，類似Lo-Coco醫(yī)生的聯(lián)合用藥臨床實(shí)驗(yàn)王振義已經(jīng)做過。2003年1月，他在《中華血液學(xué)雜志》上發(fā)表了題為《全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療初發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病的近期療效觀察》的論文。共31例病人，完全緩解率達(dá)93.5%，獲得完全緩解的平均時間為25天。但遺憾的是，這篇論文只是病例治療總結(jié)，缺乏對照組，而且觀察到完全緩解的時間具有明顯差異。

2010年1月，河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院的葛洪峰也在《當(dāng)代醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了另一項(xiàng)小規(guī)模臨床研究。他們把21位患者分為聯(lián)合用藥組、全反式維甲酸組和三氧化二砷組，結(jié)果三組的完全緩解率分別是95.2%、86.1%，84.3%，這些數(shù)據(jù)在統(tǒng)計學(xué)上沒有差別。

聯(lián)合用藥組獲得完全緩解的平均時間為24天，明顯短于另外兩組的45天和42天。這一數(shù)據(jù)非常寶貴，結(jié)論也與王振義的相同。但很可惜，試驗(yàn)樣本數(shù)太小了，在科學(xué)上的價值大打折扣——如果他們的試驗(yàn)設(shè)計和樣本數(shù)能做到Lo-Coco醫(yī)生那樣，那么在醫(yī)學(xué)史上的意義就將上升到另一個高度。

治療癌癥的主要方法有手術(shù)治療、放射性療法、化學(xué)療法和單克隆抗體療法，其中化學(xué)療法絕大部分是化學(xué)合成的毒物。以急性早幼粒細(xì)胞白血病為例，通常以全反式維甲酸和以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)來化療，治愈率能達(dá)到80%。

全反式維甲酸結(jié)合砒霜療法在化療治療癌癥史上留下了輝煌的一頁。雖然它的副作用還比較大，但至少提供了一個選擇。沿著這個思路走下去，或許終有一天會成為成熟的療法造福患者。民間偏方，經(jīng)過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的方法梳理和研究，也能走進(jìn)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的殿堂。

（作者系醫(yī)生，在美國得州大學(xué)從事腫瘤臨床實(shí)驗(yàn)工作）