奇怪的毒藥

普通毒藥都和劑量成正比關系，劑量越大毒性越大，但有些毒藥反其道而行之，只需很小的劑量就能產生很大的毒性。

最近鬧得沸沸揚揚的某白酒品牌塑化劑超標事件讓大家記住了DEHP這個化學名詞，這是鄰苯二甲酸二（2-乙基己）酯的縮寫，它能夠增加塑料制品的柔軟性，所以又叫增塑劑。這玩意的急性毒性并不大，給大鼠腹腔注射2克以上的DEHP才會致死，但它能夠模仿雌激素，在小劑量的情況下就能引起很多嚴重后果，包括導致不孕、畸胎、男童女性化和女童性早熟等等，屬于慢性毒藥。

提起毒藥，一般人首先想到的肯定是砒霜、水銀、蛇毒和氰化物這幾個驚險小說中的常客，其實很多我們平時常見的東西如果使用不當的話都能毒死人，比如酒喝多了會死于酒精中毒，煙抽多了會死于尼古丁中毒，就連水喝多了都有可能死于水中毒。

那么，到底應該怎樣定義毒藥呢？17世紀瑞士游醫菲利普斯·帕拉塞爾蘇斯（Philippus Paracelsus）提出了一個著名的定義：“萬物皆有毒性，沒有任何一種物質是無毒的，有毒無毒的唯一區別就是劑量。”按照這個定義，所謂“毒藥”就是小劑量就足以毒死人的物質，但如果低于某個下限的話，再毒的藥也毒不死人。

這個定義經過現代醫學的檢驗，被認為是關于毒藥的最佳理論，帕拉塞爾蘇斯本人也被后人尊稱為“毒理學之父”。這個定義的核心概念就是“離開劑量談毒性純屬耍流氓”，而這個概念背后有個隱含的前提，那就是劑量越小，毒性也就越小。如果把劑量和毒性分別作為X軸和Y軸做一條曲線的話，那么這條線肯定是一直上升的，只是上升的速度有所不同罷了。這個前提很符合一般人的常識，也被大多數實驗所證實，因此成為了毒理學的金科玉律。

目前所有關于食品、藥品或者環境污染的安全標準都是在上述前提的基礎上制定出來的。比如我們經常看到“某某物質的含量不得高于多少多少”這樣的安全標準，其背后隱含的邏輯就是某種物質不論聽上去有多毒，只要低于此含量就被認為是安全的。這個規定對于工業界顯然是有利的，否則的話產品價格將大大提高，而且會有打不完的官司。

但是，這個重要的前提卻遭到了部分科學家的挑戰。故事開始于上世紀70年代，當時還是一名博士后研究人員的美國神經生物學家弗雷德里克·馮穆薩爾（Frederick vom Saal）發現母鼠胚胎中位居兩只雄鼠中間的雌鼠長大后會比其它雌鼠顯得更“雄性化”一點，他猜測這是因為這只雌鼠在發育期間接觸到了更多的雄激素所致。當時沒人相信他，大家都不理解為什么這么一點點差別會帶來那么大的影響。但是，馮穆薩爾堅持己見，又設計了很多實驗，都證明發育期間微量的性激素變化確實會對小鼠長大后的行為帶來顯著影響。

1991年，21名相關領域的專家在美國召開研討會，首次提出了“內分泌干擾物”（Endocrine Disruptor）這個概念。這里所說的內分泌指的是性激素和甲狀腺激素等具備強大調節功能的小分子蛋白質，它們直接作用于細胞表面的受體，通過受體來發揮調節作用。某些化學物質因為結構相似等原因，也能夠和這些受體相結合，從而干擾了激素的正常功能。

目前已知的大部分內分泌干擾物都是人工合成的小分子化合物，比如一種常用的除草劑莠去津（Atrazine）、殺菌劑三氯生（Triclosan，常用于洗滌劑）和殺真菌劑乙烯菌核利（Vinclozolin，常用于葡萄園）等等。其中最引人注目的要算是雙酚A（Bisphenol A ，簡稱BPA），這是一種化工原料，廣泛用于制造食品包裝用的塑料，包括奶瓶和礦泉水瓶等，現代人幾乎每天都會接觸到它。有科學家認為雙酚A能模擬雌激素的效果，導致女童性早熟，以及前列腺腫大等癥狀，此事直接導致了歐美國家禁止在嬰兒產品中使用它。

內分泌干擾素之所以被單獨拿出來說事，主要原因就在于它們完全不遵守前文所說的毒理原則，只需要很少一點點劑量就足以產生很大的影響，濃度高了有時反而沒那么毒了。也就是說，如果做一條毒性和劑量相關曲線的話，這條曲線將不再是一直向上的所謂“滑雪道型”，而是呈現U型，甚至是鋸齒的形狀。

比如，馮穆薩爾和同事們曾經試圖描繪出塑化劑的毒性曲線，他們讓78只懷孕的小鼠接觸不同劑量的塑化劑，從每公斤體重0.5微克到每公斤體重500毫克不等，然后測量生出的雄性小鼠的雄激素水平，以及它們的發育情況，結果發現毒性和劑量之間不是正比關系，而是形如鋸齒，最高劑量產生的毒性反而和什么都不加的對照組是一樣的！

為什么會這樣呢？目前科學界還沒有權威的解釋，但是這個奇怪的性質給環保以及健康部門制定安全標準帶來了很多麻煩，過去一直沿用下來的傳統方法不再適用了。比如，美國食品藥品管理局（FDA）規定雙酚A的安全劑量是每公斤體重每天攝入量低于50毫克，但馮穆薩爾教授根據自己的實驗結果得出結論說，這個標準應該降到每公斤體重每天的攝入量低于25納克才算安全，兩者相差200萬倍！

那么，為什么美國FDA還沒有修正他們的安全標準呢？紐約大學科學新聞系教授丹·費金（Dan Fagin）認為，這是雙方在某些關鍵理念上的不同所造成的。費金教授在今年10月25日出版的《自然》（Nature）雜志上撰寫了一篇長文，詳細分析了個中原委。按照他的說法，各國衛生部門和各大制藥廠這幾年一直在試圖重復上述研究，但卻沒有得出同樣的結果。于是他們認為馮穆薩爾教授等人的研究樣本量太小，而且往往過于依靠某些間接指標，缺乏對最終發病率的直接影響數據。而馮穆薩爾教授一方則反駁說，官方和商業機構的研究思路仍然停留在帕拉塞爾蘇斯時代，缺乏專門針對微小劑量而設計的測量儀器，研究設計思路也不對。

隨著時間的推移，雙方的爭執愈演愈烈，甚至出現了人身攻擊的情況，這就是為什么西方各國的FDA在這一領域一直遲遲不做決定的主要原因。好在美國FDA剛剛宣布撥款2000萬美元對內分泌干擾物開展專項研究，但是這項研究至少需要5年的時間才能得出結果，在此之前我們只能耐心等待了。</