藥物合成中的氨基化合物環(huán)合反應(yīng)

摘 要：本文首先介紹了氨基化合物的一般類型，然后以一些含氮雜環(huán)藥物的環(huán)合反應(yīng)作為實(shí)例，說明了氨基化合物及其它有機(jī)化合物之間的環(huán)合反應(yīng)過程，進(jìn)而為某些醫(yī)用藥物的作用機(jī)理和進(jìn)一步研究提供了有效的理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：藥物合成；氨基化合物；環(huán)合反應(yīng)

氨基化合物根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)式的區(qū)別，在有機(jī)化合物中有很多種不一樣的類別。現(xiàn)將化學(xué)式結(jié)構(gòu)式中含有氨基的化合物稱作氨基化合物。本文中，含氨的雜環(huán)化合物主要是由氨基化合物中的指定氨基化合物和氨基進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)所生成的。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中大部分藥物化合物結(jié)構(gòu)中都含有氮雜環(huán)，因此研究含氨化合物的環(huán)合反應(yīng)在藥物合成技術(shù)中有著非常重要的意義。藥物環(huán)合的反應(yīng)中大部分生成五元和六元雜環(huán)。

1 氨基化合物介紹

如我們所知，在有機(jī)化合物中，氨基化合物是屬于含有很多種不同類型的有機(jī)物。我們將有機(jī)化合物分子中含有氨基或者亞氨基（-NH2或者-NH-）的化合物稱作氨基化合物，其有以下幾種類型：

1.1 胺、銨和氨

胺化合物中根據(jù)含氨基的個數(shù)可以將胺化合物分為多元胺、一元胺和二元胺；而根據(jù)含羥基種類的不同可以分為飽和脂肪胺、不飽和脂肪胺和芳香胺。

1.2 脒、脲和胍

1.3 氨基酸衍生物

氨基酸衍生物的一個代表實(shí)例就是腎上腺素，氨基酸衍生物是氨基酸通過一系列化學(xué)反應(yīng)化合而成的。

1.4 氨基甲酸酯和酰胺

1.5 烯胺、環(huán)胺和磺酰胺

2 氨基化合物的環(huán)合反應(yīng)

各種不同的環(huán)合反應(yīng)需要不同種類的試劑，而參與反應(yīng)的試劑主要又分為兩大類：環(huán)合反應(yīng)試劑大致分為兩大類：一種是羥基化合物以及具有羥基作用的非羥基化合物。如腈、羥基酯、醛、酮酰胺等；一種是親核試劑，比如烯醇（如苯酚）、氨基化合物等。

環(huán)合反應(yīng)過程中要通過成鍵過程，其方式可以分為兩類：一類是C-C鍵環(huán)合形成C-N鍵（C-O＼C-S鍵）以及形成C-N鍵（C-O＼C-S鍵）；另一類是形成C-N鍵環(huán)合。

在氨基的環(huán)合反應(yīng)中，一般情況下含氮雜環(huán)化合物是由羥基化合物和氨基化合物環(huán)合形成環(huán)合鍵。而且醫(yī)用藥物結(jié)構(gòu)中的大部分化合物都含有氮雜環(huán)，其中環(huán)合反應(yīng)所生成的藥物主要是以五元和六元雜環(huán)為主，所以下文將會重點(diǎn)對五元和六元雜環(huán)的化合過程進(jìn)行闡述。下表1中列舉的是常見的環(huán)合反應(yīng)形成的骨架和環(huán)合鍵。

2.1 五元雜環(huán)的環(huán)合反應(yīng)

在一般的藥物合成反應(yīng)中，五元雜環(huán)通常含有一兩個雜原子，以下就采用了不同類型的環(huán)合試劑和不同方式的環(huán)合方式來對五元雜環(huán)的環(huán)合反應(yīng)進(jìn)行了詳細(xì)的闡述。

含有一個氮原子的環(huán)合化合物

氨與丁炔二醇環(huán)合生成吡咯：

氨與呋喃在高溫下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為吡咯：

羥基酸與肼的衍生物環(huán)合：r-氧化戊酸和N-對氯苯甲酰對甲氧基苯肼（I）環(huán)合，制得1-（對氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基哚吲-3-乙酸（消炎痛）（II）。

2.2 4-二酮（I）和胺生成吡咯的取代衍生物

含有兩個氮原子的環(huán)合化合物

苯肼的鄰位羥基分子內(nèi)環(huán)合：鄰羥基本經(jīng)鹽酸鹽并且在濃鹽酸中加熱環(huán)合，生成中間體3-羥基吲噠唑，這在消炎痛藥物的合成中可以體現(xiàn)。

肼與丙二酸二酯類環(huán)合：羥基保太松的環(huán)合中，4-芐氧基苯肼（I）與丁基甲苯丙二酸二乙酯環(huán)合生成芐基保太松（II），用活性鎳催化氫解，除去剩余的芐基，即得1-（對羥基苯基）-2-苯基-4-正丁基-3，5-吡唑烷二酮[羥基保術(shù)松（III）]

硫脲和二胺類與環(huán)合：在碘甲烷的環(huán)境下，中間體二氯苯基硫脲會與乙二胺環(huán)合，生成二氯苯胺基咪唑啉，然后與鹽酸進(jìn)行化鹽反應(yīng)即可以得到鹽酸可樂定。

脲與二酮類環(huán)合：在合成苯妥英鈉的過程中，原料是苯甲醛，經(jīng)過安息香在氰化鈉的作用下產(chǎn)生縮合反應(yīng)，生成產(chǎn)物二苯乙醇酮，然后在硝酸的氧化作用下生成二苯乙二酮，最后在堿溶液的環(huán)境下與脲進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，經(jīng)過重排反應(yīng)后就可以得到苯妥英鈉。

一個分子結(jié)構(gòu)內(nèi)的醛基和氨基縮合反應(yīng)：以生產(chǎn)咖啡因的反應(yīng)為例，中間體1，3-二甲基-5-甲酰氨基脲嗪，在堿性環(huán)境下環(huán)合成茶堿，即得甲基化得咖啡因。

含一個一個雜原子（氧或硫）的環(huán)合

基乙醇和脲環(huán)合：在抗腫瘤藥物氮芥的合成中，采用脲作為原料，在二甲基甲酰胺的環(huán)境下，與氨基乙醇環(huán)合得到中間體2-惡唑烷酮。

硫脲和？茁一氯乙胺環(huán)合：鹽酸左旋味唑的合成中，硫脲與中間體？茁一氯乙胺鹽酸鹽環(huán)合得中間體2-亞氨基噻唑烷。

羥胺與雙酮酸酯環(huán)合：乙酰丙酮酸乙酯與鹽酸羥胺環(huán)合，生成5-甲基異惡唑-3-甲酸乙酯。（磺胺藥的中間體）。

2.3 六元雜環(huán)的環(huán)合反應(yīng)

氨基化合物六元雜環(huán)的環(huán)合反應(yīng)主要指的是還有一個氮原子或者兩個氮原子的氮雜六元環(huán)的環(huán)合過程。

（1）含一個氮原子的環(huán)合。

氰乙酰胺與乙酰丙酮衍生物環(huán)合：氫乙酸銨與甲氧基乙酰丙酮環(huán)合，可以生成6-甲基-4-甲氧甲基-3-氰基-2-吡啶酮。（維生素B6的中間體）。

苯胺衍生物與丙烯醛環(huán)合：鄰氨基苯酚與丙烯醛在氧化劑鄰硝基苯酚存在下環(huán)合形成的8-羥基喹啉（喹碘方的中間體）。

氨基吡啶衍生物與丙二酸二酯環(huán)合：6-氨基-2-甲基吡啶與丙二酸二乙酯在原甲酸三乙酯中共熱縮和，生成2-甲基吡啶-6-氨甲叉丙二酸二乙酯，再在二苯醚中加熱，環(huán)合成7-甲基-4-羥-1，8-荼啶-3-甲酸乙酯。

（2）含兩個氮原子的環(huán)合

脲（硫脲）與丙二酸二乙酯環(huán)合生成巴比妥酸（或硫巴比妥酸）。

脲與氰乙酸乙酯環(huán)合生成4-氨基-2，6-二羥基嘧啶。

脲與丙二氰環(huán)合生成4、6-二氨基-2-羥基嘧啶。

肼與鄰苯二甲酸酐及順丁二烯二酸酐環(huán)合：鄰苯二甲酸酐與水合肼環(huán)合生成1，4-雙酮酞素（降壓藥硫酸雙肼酞素的中間體）。

從以上所述可以看出，藥物合成中普遍存在環(huán)合反應(yīng)。

綜上所述，綜合各類氨基的環(huán)合反應(yīng)，可以大致得出以下結(jié)論：大多數(shù)氨基化合物所形成的環(huán)合鍵為C-N鍵和C-O鍵、C-S鍵，少數(shù)為C-C鍵；除了少數(shù)的環(huán)合方式為分子內(nèi)環(huán)合，大多數(shù)環(huán)合方式為雙分子環(huán)合；大多數(shù)情況下氨基化合物是作為羥基化合物反應(yīng)的親核試劑，氨基化合物的環(huán)合反應(yīng)過程與一般羥基化合物反應(yīng)相似，一般是屬于親核加成。而本文所提到的氨基化合物的環(huán)合反應(yīng)主要是指藥物合成的部分反應(yīng)，由于環(huán)合試劑的取代基各不相同，所以其成鍵方式和環(huán)合難易程度也就各不相同。

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