ERK/MAPK信號通路在肝再生中的生物學意義

摘 要 部分肝切除或損傷后，肝臟中有多種細胞信號被起始，同時有多條信號通路相互協調參與肝再生。其中細胞外信號調節激酶/絲裂原活化蛋白激酶（ERK/MAPK）信號通路擔負著將細胞外各種有絲分裂和應急信號傳遞至細胞核，并調節細胞基因表達介導細胞產生反應的重要使命。

關鍵詞 肝再生 細胞外信號調節激酶/絲裂原活化蛋白激酶

中圖分類號：R735 文獻標識碼：A

肝臟是人及動物體內最重要的的代謝和解毒器官，具有復雜的組織結構，在機體內承擔著多種多樣的生理生化功能，如參與糖、蛋白質、脂肪、維生素和激素的代謝，分泌膽汁，免疫防御，儲藏血液和調節循環血量，并且人體代謝過程中所產生的一些有害廢物及外來的毒物、毒素、藥物的代謝和分解產物等均在肝臟解毒。肝內進行的生物化學反應達500種以上。胎兒和新生兒的肝臟還具有造血功能。肝臟的另一重要功能，是它還具有很強的再生能力。

肝臟包含8種肝臟細胞：2種肝實質細胞分別為肝細胞 、膽管上皮細胞和6種肝非實質細胞分別為卵圓細胞、陷窩細胞、肝星形細胞、庫普弗細胞、竇內皮細胞和樹突狀細胞。肝細胞是構成肝臟的主要實質細胞，大約占肝臟細胞總數的65%、總肝臟重量的80%。正常情況下，成年動物的肝細胞不進行細胞分裂，處于細胞周期的G0期，只有萬分之一左右的肝細胞發生有絲分裂。但是當大部分的肝臟組織切除或肝臟組織損傷后，由于肝細胞數量急劇減少，機體內的各種反饋信號會刺激處于細胞周期G0期的肝細胞開始有絲分裂，增殖分化。肝臟的再生功能非常強大，切除70%～80%肝臟的動物，經過4～8周細胞分裂增殖修復，使剩余的肝臟最終能再生至原來的肝臟重量。人的肝臟修復能力相對緩慢，再生期比較長，大約需要幾年才能恢復到原肝重量。肝臟的再生具有非常鮮明的特點：（1）受到損害后的肝臟，其剩余肝細胞表現為細胞通過有絲分裂增生，而不是細胞的代償性肥大。（2）肝臟的再生過程受多種細胞因子和生長因子的嚴密調控，一旦達到與自身相適應的理想體積，肝細胞的有絲分裂將受到抑制，即機體可精確感知再生肝的大小，適時停止肝再生。（3）在肝臟通過再生恢復損傷丟失的肝細胞的同時，能夠繼續維持肝細胞的功能，以保持機體的自身穩定。

已經證實部分肝切除或損傷后，肝臟中有多種細胞信號①被起始，同時有多條信號通路相互協調參與肝再生。研究表明，大鼠肝臟再生通過以下三條途徑進行。一是在肝損傷不嚴重時，成熟肝組織的細胞群在信號因子的激活下進入細胞周期通過增殖完成肝再生。二是當肝臟損傷比較嚴重時，肝細胞增殖受到阻礙，肝干細胞（卵圓細胞）增殖/轉分化成肝細胞、膽管細胞等肝臟細胞。 同時，肝星狀細胞亦可轉分化形成肝細胞。三是當肝細胞增殖受阻時，肝祖細胞及肝外干細胞，如骨髓源性干細胞在各種因子的調節下循環入肝，分化成肝細胞，完成肝組織的更新和損傷修復。

肝細胞對外界刺激的響應部分是由一系列胞內的激酶以及磷酸酶調控的。這一類酶催化的磷酸化或去磷酸化反應可以調控其下游各個成分的活性、與其它蛋白的相互作用及在細胞內的位置等。肝再生的肝細胞分化受細胞分化信號通路調節。經研究比對發現HGF、ESM、ERK/MAPK和CNTF四個信號通路的七條途徑在大鼠肝再生中具有促進肝細胞分化的作用。其中細胞外信號調節激酶/絲裂原活化蛋白激酶（ERK/MAPK）信號通路擔負著將細胞外各種有絲分裂和應急信號傳遞至細胞核，并調節細胞基因表達介導細胞產生反應的重要使命。②該信號通路包括ERK1/2途徑，通過活化STAT1、STAT3、CREB、c-FOS、ER、c-Myc、 Ets和Elk-1等8個轉錄因子調節細胞分化。 ERK/MAPK是一類絲氨酸/蘇氨酸激酶，由多種同工酶組成。其細胞外信號調節通路由上游激活物，核心模件蛋白及下游底物組成。上游激活物包括許多能調節細胞生長發育、增殖分化、細胞凋亡的蛋白因子，如細胞生長因子、細胞因子、神經遞質、激素，以及它們在細胞膜上的相應受體。 細胞質內有細胞外信號調節激酶/絲裂原活化蛋白激酶的分布，細胞核內也有其分布。當細胞受到有絲分裂原刺激時，細胞質內合成的ERK/MAPK不僅能在細胞質內調節底物蛋白的活性，也能通過核孔進入核區調節核內底物蛋白的活性，因此ERK/MAPK的靶蛋白分布在細胞內的廣泛區域。細胞外信號調節激酶/絲裂原活化蛋白激酶的激活在細胞質內是受嚴格控制的，其胞內受體接受信號分子刺激后信號轉導途徑也是高度保守的。在生物進化過程中，細胞外信號調節激酶/絲裂原活化蛋白激酶的信號轉導是以三級激酶級聯的方式進行，其作用機制是磷酸化的三維酶促聯反應（MAPKKK→MAPKK→MAPK）。當MAPKKK受到有絲分裂原刺激后就被磷酸化而激活，隨之，激活后的MAPKKK又磷酸化激活MAPKK，最后由MAPKK磷酸化激活MAPK，活化的MAPK可以轉位進入細胞核。因此MAPK不僅可以磷酸化胞漿蛋白，還可以促使核內的多種底物蛋白的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，從而調節底物蛋白的活性，參與細胞增殖與分化的調控。核內的底物蛋白包括能夠調節細胞周期和細胞分化的轉錄因子，使其特異蛋白表達，所以MAPK信號通路在細胞的生長發育、分裂增殖、細胞凋亡及細胞間的功能同步等多種生理反應過程中都具有相當重要的作用。結論，MAPK是細胞內執行信號級聯放大的一類蛋白質。

MAPK家族包括ERKs 、JNK/SAPK 、ERK5/BMK及p38四個亞家族，每個亞家族之間的生物學功能存在著差異。ERKs是接受與生長發育相關刺激的調控者， JNK/SAPK在受到高滲透壓和強氧化條件等刺激下被激活， ERK5/BMK1調控某些基因的早期表達，p38則參與到炎癥、細胞生長、細胞增殖、細胞分化、細胞周期和細胞死亡等多個生理過程中。③研究發現哺乳動物中p38信號通路在受到像紫外線照射、熱擊、高滲透壓、炎癥因子、生長因子等所有的不良刺激的作用時，p38活化環上的蘇氨酸和酪氨酸兩個位點都會被MAPK激酶雙磷酸化而被激活。被激活的p38€%Z可以在許多系統中釋放趨化信號來調控細胞的遷移過程。研究發現，p38€%Z對細胞遷移能力的調控與其對細胞骨架的作用以及一些相關基因的表達有關。p38還參與調控細胞周期的各個時期，如參與G1期和G2/M期的調控；在紡錘體被破壞時使M期停滯。另外還參與到紫外線誘導的G2期的停滯過程中。結論：ERK/MAPK信號通路在肝再生中具有重要的生物學意義。

注釋

① 陳平.肝部分切除術后肝細胞再生機制的探討[J].第三軍醫大學學報，2003，25（12）：1115-1118.

② 吳小平，陳曉平，斯昇亮.絲裂原活化蛋白激酶信號通路相關研究[J].生物學通報，2006.41（6）：20-21.

③ 莊秋宇，劉俊，韓家淮.p38絲裂原活化蛋白激酶的功能與調控機制[J].中國細胞生物學學報，2013.35（2）：123-133.