沙利度胺聯合阿德福韋酯應用于HBV陽性的局部晚期原發性肝癌的臨床體會

[摘要] 目的 觀察沙利度胺聯合阿德福韋酯對HBV陽性的局部晚期原發性肝癌的近期臨床療效。 方法 65例不可手術的HBV陽性的局部晚期原發性肝癌患者采用沙利度胺聯合阿德福韋酯治療，治療后1個月檢測血清甲胎蛋白（AFP）、HBV-DNA及CT評價療效，觀察患者的近期有效率、AFP及DNA降低指數以及臨床不良反應。 結果 隨訪3個月，患者中位治療時間76 d（16～90 d），65例患者均可評價療效。近期有效率CR 0例，PR 1例（1.5%），SD 24例（36.9%），PD 40例（61.5%），有效率1.5%，臨床受益率63.1%。 結論 沙利度胺聯合阿德福韋酯對HBV陽性的局部晚期原發性肝癌有較高的臨床受益率，病情控制穩定的患者中尚未發現有肝功能損害加重者。

[關鍵詞] 沙利度胺；阿德福韋酯；HBV陽性；局部晚期原發性肝癌

[中圖分類號] R735.7 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）20-0137-02

原發性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是世界5大常見惡性腫瘤之一，5年生存率只有7%。我國是腫瘤的高發地區之一，PHC在我國位居男性腫瘤相關死亡的第3位、女性的第4位[1]，每年約有14萬人死于PHC，占全世界PHC死亡人數的50%以上。目前晚期原發性肝癌治療的手段十分匱乏，迫切需要探索針對HBV陽性的局部晚期原發性肝癌的聯合治療方案。我院近年來使用沙利度胺聯合阿德福韋酯治療方案對65例HBV陽性的晚期原發性肝癌患者，取得較為滿意的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇我院2010年3月～2012年12月收治的65例不可手術的HBV陽性的局部晚期原發性肝癌患者，所有患者AFP均超過400 ng/mL，血清HBV-DNA≥104拷貝，均經B超、CT或MRI檢查，有可測量的腫瘤病灶，無遠處器官轉移病灶。根據臨床診斷標準確診；其中男53例，女12例，年齡20～74歲，平均51.4歲；根據中國抗癌協會肝癌專業委員會制定的原發性肝癌分期標準：Ⅲ期者40例，Ⅳ期者25例；Child-Pugh肝功能分級：A級16例，B級49例；預計生存時間≥2個月，無禁忌證。既往治療情況：既往曾放射治療24例，介入治療18例，放射治療聯合介入治療18例，射頻消融5例。另選擇我院同期不可手術HBV陽性的局部晚期原發性肝癌患者20例只給予沙利度胺治療作為對照組，男10例，女10例，年齡21～71歲，平均53.2歲。兩組患者的年齡、性別、病情無顯著性差異（P > 0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

聯合組患者同時接受沙利度胺聯合阿德福韋酯治療。沙利度胺（常州制藥廠有限公司，國藥準字H32026129，2010-09-17）起始劑量100 mg/d，如果無不良反應，每周增加劑量100 mg/d，達到300 mg/d后維持治療，阿德福韋酯（江蘇天士力帝益藥業有限公司，國藥準字H20080365，2008-06-06）15 mg/d。對照組只給予沙利度胺治療，沙利度胺起始劑量100 mg/d，如果無不良反應，每周增加劑量100 mg/d，達到300 mg/d后維持治療。

治療后每1個月檢測血清甲胎蛋白（AFP）、HBV-DNA，每1～2個月復查CT或MRI評價療效，如療效評價為PR或SD，可繼續治療直至疾病進展或不可耐受為止。如療效評價為PD，停止使用沙利度胺，如果無明顯相關不良反應及抗藥性，阿德福韋酯則一直使用至患者放棄治療或不能繼續口服用藥。

1.3 療效評價

近期療效按照實體腫瘤RECIST評價標準[2]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（SD）和進展（PD）。受益率以（CR+PR+SD）計。治療后1個月檢測血清甲胎蛋白（AFP）、HBV-DNA及CT評價療效，觀察患者的近期有效率、AFP及DNA降低指數以及臨床不良反應。應用Child-Pugh評分法評價肝功能，毒副反應按WHO毒副反應標準評價，包括血液學毒性、非血液學毒性和嚴重不良反應發生的情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0統計軟件進行統計分析。計量資料同一指標不同時間段比較采用配對t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用四格表的χ2分析，P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

隨訪3個月，患者中位治療時間76 d（16～90 d），聯合組65例患者均可評價療效。近期有效率CR 0例，PR 1例（1.5%），SD 24例（36.9%），PD 40例（61.5%），臨床受益率38.5%。對照組20例患者均可評價療效。近期有效率CR 0例，PR 1例（5.0%），SD 4例（20.0%），PD 15例（75.0%），臨床受益率25.0%。見表1。

表1 兩組臨床療效及臨床受益率比較

注：*與對照組比較，差異有統計學意義（P < 0.05）

血清學檢測結果，有20例（30.8%）HBV-DNA水平下降，37例（56.9%）HBV-DNA水平無明顯變化，8例（12.3%）HBV-DNA水平升高。有28例（43.1%）AFP水平下降，18例（27.7%）AFP水平無明顯變化，19例（29.2%）AFP水平升高。在25例PR和SD的患者中，有18例患者AFP及HBV-DNA水平均下降。見表2、3。

表2 聯合組AFP與療效的關系

表3 聯合組AFP及HBV-DNA水平與療效的關系[n（%）]

不良反應按照世界衛生組織（WHO）抗癌藥物急性和亞急性毒性反應分度標準，分為0～Ⅵ度。研究結果提示所有患者服藥耐受性均好，除了1例患者出現全身皮疹，經停用所有藥物后驗證是阿德福韋酯引起的藥疹，而停用阿德福韋酯，沙利度胺繼續使用，主要的不良反應為乏力、便秘。無嚴重不良反應發生。11例肝功能損害加重中均為肝臟疾病進展的患者，在疾病控制穩定的患者中，無肝功能損害加重者。

3 討論

晚期原發性肝癌為消化系統常見的惡性腫瘤之一，且與乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B）關系密切，病毒性肝炎導致的肝臟纖維化是原發性肝癌的發病基礎。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）經流行病學研究確定為原發性肝癌最常見的主要病因，其次肝VEGF表達與肝癌的發生、發展密切相關。

沙利度胺（酞咪哌啶酮又稱反應停）為鎮靜與抑制嘔吐藥，最早應用于減輕早孕反應，但由于其嚴重的致畸作用而被禁用于妊娠。隨后經實驗發現沙利度胺具有對抗血管新生作用，在自身免疫、抗炎、結核及惡性腫瘤方面均有一定的療效，尤其能有效抑制多種腫瘤的生長、侵襲、轉移，且該藥無骨髓移植作用。陳昌南等[3]將80例行TACE術治療的原發性肝癌患者隨機分為治療組和觀察組各40例，結果表明沙利度胺聯合TACE術，能延長原發性肝癌患者介入術后復發轉移發生時間，并能適當延長中位生存。沙利度胺又可抑制VEGF表達[4，5]，對多種腫瘤有效。

阿德福韋酯（ADV）為嘌呤類衍生物，是目前公認的有效的治療乙肝病毒藥，為腺嘌呤磷酸酯類化合物，能抑制乙肝病毒HBV-DNA多聚酶的活性，通過與dATP競爭逆轉錄酶結合位點，并阻斷DNA鏈的延伸而抑制病毒的復制[6]，且阿德福韋酯具有耐藥率低的特點，適于患者長期服用[7]。有研究顯示在拉米夫定耐藥的患者中，阿德福韋酯能繼續有效地抑制HBV耐藥變異株的復制[8]。也有學者將拉米夫定與胸腺肽α1聯合應用于伴有HBV活動性復制的肝細胞癌術后的治療，表明可抑制HBV病毒的復制，延長肝癌患者的生存期[9]。

HBV陽性的局部晚期原發性肝癌在已失去手術指征的情況下，鑒于肝癌與HBV密切的相關性，本研究沙利度胺與阿德福韋酯聯合，通過對65例患者治療并隨訪3個月，患者中位治療時間76 d（16～90 d），65例患者均可評價療效。近期有效率CR 0例，PR 1例（1.5%），SD 24例（36.9%），PD 40例（61.5%），有效率1.5%，臨床受益率63.1%，有28例（43.1%）AFP水平下降，且無嚴重不良反應發生。可見針對HBV陽性局部晚期原發性肝癌，在考慮腫瘤治療的同時有效控制HBV病毒的復制對局部晚期原發性肝癌是個得益的嘗試，打破兩者相互影響的惡性關聯，且在臨床初見前景，對此病的遠期效果有待進一步研究。

[參考文獻]

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（收稿日期：2013-04-09）