依達拉奉臨床應用的文獻綜述

[摘要] 參考十年內文獻公開報道的依達拉奉臨床研究資料，綜述依達拉奉的臨床應用情況。依達拉奉在腦血管病、心臟病、腸道保護、肺損傷等疾病的臨床治療中均有使用，具有一定的臨床療效。

[關鍵詞] 依達拉奉；藥理作用；藥物不良反應

[中圖分類號] R96 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）23-0015-02

依達拉奉是日本三菱-東京制藥公司開發的一種脂溶性自由基清除劑及過氧化反應抑制劑，2001年6月在日本獲得批準上市。其主要藥理機制為清除羥基，抑制脂質過氧化，抑制白三烯介質的合成，保護內皮細胞，阻止血管內皮細胞、腦細胞、神經細胞的氧化損傷，從而阻止血管痙攣和神經細胞損害，延緩神經組織水腫和梗死的進展，緩解伴隨的神經癥狀，阻止遲發性神經元死亡。由于依達拉奉具有良好的膜通透性，不影響血小板聚集和纖維蛋白溶解，能降低組織細胞磷酸激酶的含量，對缺血—再灌注導致的組織損傷有保護作用，因此臨床除用于抑制腦水腫、改善神經癥狀、治療腦梗死外，其治療疾病范圍進一步擴大。本文對近十年文獻報道的依達拉奉臨床應用情況進行綜述。

1 依達拉奉的臨床應用

1.1 在腦血管病中的應用

依達拉奉用于臨床的初始適應證便是腦血管疾病的治療。依達拉奉可通過早期的自由基清除及晚期的抗炎作用保護神經組織，且藥物血腦屏障的通透率高，不影響血液凝固、纖維蛋白溶解和血小板聚集，因而不會增加出血的危險。動物實驗證據表明，腦缺血缺氧早期使用依達拉奉，可增強缺血腦組織超氧化物歧化酶水平，降低脂質過氧化產物丙二醛含量，清除腦內具有高度細胞毒性的羥自由基，并減少脂質的過氧化，對腦組織再灌注自由基損傷有確定的保護作用和修復作用[1]。

多個文獻報道采用多中心、隨機雙盲、安慰劑平行對照試驗驗證依達拉奉治療急性腦梗死的療效和安全性[2-4]。對依達拉奉治療前后進行歐洲腦卒中神經功能缺損（ESS）評分和日常生活能力（ADL）評分，結果表明依達拉奉能有效改善急性腦梗死的神經功能缺失和日常生活能力，降低腦損害的程度[5]。

齊杰玉等[6]報道，依達拉奉能有效地改善腦出血患者的神經功能康復和日常生活能力，其顯效率和有效率均高于對照組（P < 0.01），治療后CSS評分（中國卒中量表，Chinese stroke scale）明顯高于對照組（P < 0.01）。臨床研究提示，N-乙酰門冬氨酸是存活神經細胞的特異性標志，在腦梗死發病初期含量急劇減少，腦梗死急性期給予依達拉奉，可抑制梗死周圍局部腦血流量減少，使發病后腦中N-乙酰門冬氨酸含量較對照組明顯升高，搶救壞死區周圍缺血半暗帶中的神經細胞，阻止腦出血引起的神經細胞和軸突急性壞死，減輕繼發性腦損傷，避免患者病情惡化。

汪青松等[7]觀察依達拉奉對CO中毒遲發性腦病（DNS）大鼠學習記憶能力和海馬CAI區神經元的影響。結果依達拉奉組各項檢測指標優于DNS組及0.9%氯化鈉注射液組（P < 0.05）。依達拉奉組海馬CAI區神經元數目明顯多于DNS組及0.9%氯化鈉注射液組（P < 0.05）。依達拉奉能改善DNS大鼠受損的空間學習記憶能力，減輕海馬CAI區神經元損傷。我們認為CO中毒后大量生成的自由基作用于神經細胞，啟動了凋亡調控基因，引起額葉皮質、海馬、基底節等部位神經細胞凋亡，導致了DNS發生，DNS使海馬區CAI細胞受損。依達拉奉抑制海馬區CAI細胞凋亡過度發生，改善受損的海馬區CAI細胞[8]。

1.2 在心臟病中的應用

依達拉奉對急性心肌缺血再灌注損傷的保護作用已得到動物研究和臨床研究證實[9，10]。冠狀動脈再灌注前給予依達拉奉，結果顯示對于急性缺血的心肌可減輕心肌缺血再灌注損傷，其作用與清除自由基和抑制心肌細胞凋亡有關。

李穎慶等[11]對擴張型心肌病（DCM）應用依達拉奉治療進行了探討，將心功能Ⅳ級的擴張型心肌病患者隨機分為治療組和對照組，對比兩組治療前后心功能改善情況，結果治療組有效率明顯高于對照組（P < 0.05），治療組左室舒張末期內徑（LVEDD）、左室收縮末期內徑（LVESDD）和左室射血分數（LVEF）較治療前均顯著改善（P < 0.01），兩組LVEDD、LVESDD、LVEF比較，差異有統計學意義（P < 0.05），提示依達拉奉對治療缺血性心肌病有明顯的療效。

朱靜峰等[12]觀察了依達拉奉在瓣膜置換術中對心肌的保護作用。瓣膜置換術可造成心臟的缺血再灌注。在再灌注開始前10 min從體外循環機加入依達拉奉，觀察肌酸激酶同功酶（CK-MB）、肌紅蛋白（Myo）、肌鈣蛋白I和過氧化脂質等指標。結果顯示依達拉奉可通過減少血漿丙二醛（MDA）的產生，抑制脂質過氧化反應，保護心肌減輕心肌損傷。

1.3 在腸道保護中的應用

依達拉奉對小腸缺血-再灌注損傷具有保護作用，并能抑制損傷后的多發性潰瘍和出血。腸屏障功能障礙是導致失血性休克后發生多器官功能障礙綜合征（MODS）的重要原因。宋祖軍等[13]觀察早期應用依達拉奉對失血性休克后腸缺血再灌注損傷的臨床療效，以組織細胞間黏附分子（ICAM-1）表達的變化、中性粒細胞（PMN）在腸組織的聚集、腸屏障結構和功能的變化為觀察指標，結果顯示依達拉奉早期應用能抑制小腸組織細胞ICAM-1的產生，減少腸組織中PMN的活化，減輕中性粒細胞介導的腸黏膜破壞、增加其通透性，對失血性休克及復蘇后的腸黏膜屏障具有保護作用。

1.4 在肺損傷疾病中的應用

蔣志華等[14]探討依達拉奉對嚴重胸外傷導致的急性肺損傷（ALI）的預防及治療作用，將患者隨機分為治療組和對照組，以血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽過氧化酶等為檢測指標，結果顯示兩組各項指標比較，差異有統計學意義（P < 0.05），依達拉奉對急性肺損傷有防治作用。曹士奇等[15]比較研究依達拉奉和抑肽酶對脂多糖誘導的兔急性肺損傷的保護作用，實驗結果表明依達拉奉能顯著增加SOD活性，減輕自由基的損傷，抑肽酶能抑制參與急性肺損傷的多種酶活性，抑制炎性反應。

1.5 在脊髓損傷和重型顱腦損傷疾病中的應用

孫洪濤等[16]觀察依達拉奉對脊髓損傷的治療效果，結果顯示依達拉奉對病情有改善，療效好于對照組，對治療脊髓損傷有一定的效果。認為依達拉奉對脊髓損傷細胞具有保護作用，能促進脊髓損傷神經功能的恢復，其作用機制可能與降低自由基損害、遏制局部缺血再灌注損傷、保護脊髓神經元血供有關。

劉旭[17]報道依達拉奉治療重型顱腦損傷的臨床療效。依達拉奉治療組的ESS評分明顯低于對照組（P < 0.05），治療組的ADL評分顯著高于對照組（P < 0.05），并認為依達拉奉可促進重型顱腦損傷患者的神經功能康復，降低死亡風險，改善患者生存質量。

2 依達拉奉的不良反應[18-22]

依達拉奉在日本上市應用的早期階段，曾引發肝炎并導致急性腎功能衰竭（死亡12例），受到過多次安全性警告，后又因潛在的嚴重不良反應增加新的安全警告，包括粒細胞減少癥、急性肺部疾病等。但大規模使用后，文獻報道依達拉奉主要的不良反應是轉氨酶升高、皮疹和腎功能損害，臨床安全性較好。其他藥物不良反應包括胃腸道反應、靜脈穿刺局部紅腫、皮膚瘙癢、心律失常、肢體麻痛、梗死性出血、皮下淤血、頭痛、輕度發熱、硬膜外血腫、心力衰竭、磷酸肌酸激酶升高、上消化道出血、血尿、頭皮血腫、血小板減少、彌漫性血管內凝血（DIC）等。依達拉奉嚴重不良反應報道較少。

3 結語

依達拉奉的臨床聯合用藥文獻報道亦較多，涉及的聯合用藥包括西藥、生化制劑、中成藥等，藥品包括丹紅注射液、疏血通、醒腦靜、奧扎格雷、甲鈷胺、丁咯地爾及各類激酶藥品。本文對依達拉奉聯合用藥未進行整理綜述。

文獻報道顯示，依達拉奉治療腦血管病的安全性較高，臨床治療應用范圍較大，其中涉及依達拉奉藥品說明書適應證以外的較多疾病，如依達拉奉說明書中沒有包括治療出血性腦血管病的適應證，日本2003年也終止了依達拉奉治療蛛網膜下腔出血的Ⅲ期臨床試驗，但國內外很多報道仍在進行該藥治療出血性腦血管病的安全性和有效性的實驗研究。另外國內文獻報道在評價依達拉奉的原有適應證和擴大適應證的臨床試驗設計的嚴密性、藥物安全性檢測指標、判斷標準等方面需加強和規范。

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（收稿日期：2013-04-10）