順鉑聯(lián)合多西他賽治療晚期食管癌臨床療效和安全性觀察

[摘要] 目的 探討順鉑聯(lián)合多西他賽治療晚期食管癌臨床療效和安全性觀察。 方法 選取湖南省常德市腫瘤醫(yī)院2010年8月～2012年12月經(jīng)診斷明確的晚期食管癌患者50例為研究對(duì)象，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，對(duì)照組采用氟尿嘧啶加順鉑方案，觀察組采用順鉑聯(lián)合多西他賽治療方案，觀察兩組患者臨床治療效果及相關(guān)毒副反應(yīng)。 結(jié)果 觀察組完全緩解3例（12%），部分緩解12例（48%），總有效率為60%；對(duì)照組完全緩解1例（4%），部分緩解8例（32%），總有效率為36%。觀察組不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞減少5例（20%），血小板減少4例（16%），惡心、嘔吐4例（16%），發(fā)熱2例（8%），化療相關(guān)死亡0例；對(duì)照組粒細(xì)胞減少8例（32%）；血小板減少6例（24%），嘔心、嘔吐8例（32%），發(fā)熱6例（24%），化療相關(guān)死亡2例（8%）。兩組患者臨床療效和藥物毒副作用相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.441，P < 0.05）。 結(jié)論 順鉑聯(lián)合多西他賽治療晚期食管癌療效較好，安全高效，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 順鉑；多西他賽；晚期食管癌

[中圖分類號(hào)] R735.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）23-0076-03

食管癌是我國(guó)常見的消化道惡性腫瘤，多年的研究發(fā)現(xiàn)，其是消化道腫瘤中預(yù)后較差的腫瘤之一，早期即可出現(xiàn)淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處臟器的轉(zhuǎn)移[1]。在我國(guó)，由于早期患者無顯著特異性的癥狀，多數(shù)食管癌發(fā)現(xiàn)時(shí)己屬晚期，往往失去根治性手術(shù)機(jī)會(huì)[2，3]。目前對(duì)于食管癌的治療多采用由手術(shù)、放療以及化療組成的多學(xué)科序貫或同步治療。放射治療（簡(jiǎn)稱放療）是通過電離輻射作用對(duì)腫瘤進(jìn)行治療，其目的在于對(duì)確定的腫瘤體積給予精確的輻射劑量，同時(shí)減少對(duì)腫瘤周圍的正常組織損傷程度，在根治腫瘤的同時(shí)，以最小的代價(jià)取得患者高質(zhì)量的存活。放療會(huì)引發(fā)食管狹窄、放射性肺炎、放射性骨炎等并發(fā)癥。為此，近些年來，很多學(xué)者們和臨床醫(yī)師致力于探尋不同化療方案對(duì)晚期食管癌臨床療效的研究，并取得了一定的進(jìn)展。但是單純的藥物治療效果欠佳，患者生存的時(shí)間較短且毒副作用較大，目前的治療均采用聯(lián)合化療的方式。為探求新的化療方案，湖南省常德市腫瘤醫(yī)院對(duì)晚期食管癌患者聯(lián)合順鉑和多西他賽進(jìn)行治療，取得了較好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取湖南省常德市腫瘤醫(yī)院2010年8月～2012年12月收治的晚期食管癌患者50例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均具有典型食管癌癥狀和體征；②患者均病理確診為食管癌；③患者無言語和交流障礙，能夠與醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行有效的交流和溝通；④患者均自愿參加本次研究，簽署知情同意書，愿意配合醫(yī)務(wù)人員的指導(dǎo)和安排；⑤本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者心肝腎等重要臟器功能障礙無法耐受化療；②因言語習(xí)慣、聽力或智力等而無法與醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行有效的交流和溝通；③患者合并重型精神疾病，對(duì)自己的行為無完全刑事承擔(dān)能力。其中鱗癌38例，腺癌12例；初治者36例，復(fù)治者14例。Karnofsky評(píng)分（65.4±4.6）分，預(yù)計(jì)生存期（2.5±1.1）個(gè)月，具有可測(cè)量病灶，且所有患者均滿足化療的指征。

將50例患者隨機(jī)分為兩組，觀察組25例，男17例，女8例，年齡51～67歲，平均（58.9±3.2）歲，其中腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例，肝轉(zhuǎn)移2例，肺轉(zhuǎn)移1例。對(duì)照組25例，男16例，女9例，年齡50～68歲，平均（58.1±3.1）歲，其中腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，肝轉(zhuǎn)移3例，肺轉(zhuǎn)移2例。兩組患者的年齡、性別、疾病情況等無顯著性差異（P > 0.05），具有可比性。

1.2 化療方案

觀察組 第1天：多西他賽（山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093648）60 mg/m2加入生理鹽水250 mL中，靜脈滴入1 h；第2～4天，順鉑（昆明貴研藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H53020409）30 mg/m2加入生理鹽水250 mL中，靜脈滴入1 h。化療前1天開始給予地塞米松片（山西敬德堂藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14021017）10 mg，2 次/d，連用3 d，同時(shí)給予水化利尿、止吐治療。

對(duì)照組 氟尿嘧啶（南通海爾斯醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057518）500 mg/m2，靜脈滴注，第1～5 d，順鉑（昆明貴研藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H53020409）20 mg/m2，靜脈滴注，第1～5天。

兩組患者化療前1天開始給予地塞米松片（山西敬德堂藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14021017）10 mg，2 次/d，連用3 d，同時(shí)給予水化利尿、止吐治療。并定期復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能，并行X線鋇餐、B 超及CT 檢查。化療21 d 為1個(gè)周期，完成3個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療后療效情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)定

近期療效按照WHO（1981年）抗腫瘤藥物近期客觀療效標(biāo)準(zhǔn)[4]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（NC）和惡化（PD），CR+PR為有效率（RR）。毒性反應(yīng)按照1981年實(shí)體瘤NCI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行毒性指標(biāo)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。總生存時(shí)間（overall survival，OS）為自化療開始至死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS11.0 軟件分析。計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。設(shè)定顯著性水平為P < 0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者化療后療效比較

50例患者均接受多個(gè)周期的化療，所有患者均可評(píng)價(jià)療效。兩組患者經(jīng)積極化療后，均有好轉(zhuǎn)，但觀察組總有效率為60%，顯著高于對(duì)照組的總有效率36%，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者化療相關(guān)死亡率比較

在化療期間，無患者出現(xiàn)化療相關(guān)死亡病例，但觀察組出現(xiàn)2例與化療相關(guān)死亡，死亡率為8%，化療相關(guān)死亡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.083，P > 0.05）。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組患者在化療過程中均出現(xiàn)血常規(guī)異常現(xiàn)象，但觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為60.00%，較對(duì)照組（96.00%）顯著降低，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.441，P < 0.05）。見表2。

3 討論

食管癌在癌癥疾病中較為常見，并且是惡性腫瘤中較為難治之一，其原因可能是患者早期癥狀不明顯，等出現(xiàn)癥狀后已為晚期。目前的治療主要以化療為主。臨床研究報(bào)道，鉑類藥物聯(lián)合5-FU治療食管癌總有效率在20%～50%之間[6，7]。但化療期間出現(xiàn)骨髓抑制、消化道反應(yīng)比較多見。從本研究亦可看出，對(duì)照組采用順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療，總有效率為36%，出現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象達(dá)到88%，嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量，降低了患者的生存時(shí)間。

多西他賽是半合成紫杉類衍生物，抗腫瘤活性高且抗瘤譜廣，對(duì)多種實(shí)體瘤具有廣泛的細(xì)胞毒性作用。有研究報(bào)道，單用多西他賽治療食管癌的有效率達(dá)到20%左右[8]。其作用機(jī)制[9]是加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，因而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。多西他賽在細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，并在細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)。細(xì)胞接觸多西他賽后，在細(xì)胞內(nèi)積累大量的微管，這些微管的積累干擾了細(xì)胞的各種功能，特別是使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂期，阻斷了細(xì)胞的正常分裂，可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。黃慧強(qiáng)等[10]報(bào)道多西他賽、DDP 聯(lián)合5-FU治療65例晚期或復(fù)發(fā)難治性鼻咽癌患者的有效率為72.5%，完全緩解率達(dá)到9.8%。

本研究將多西他賽與順鉑聯(lián)合用于晚期食管癌的化療，完全緩解3例（12%），部分緩解12例（48%），總有效率為60%；化療期間未出現(xiàn)與化療相關(guān)的死亡病例。化療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)較少，其中粒細(xì)胞減少5例（20%），血小板減少4例（16%），惡心、嘔吐4例（16%），發(fā)熱2例（8%）。與聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶治療對(duì)照組相比有顯著的優(yōu)勢(shì)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本組結(jié)果顯示，多西他賽聯(lián)合順鉑方案治療晚期食管癌具有效率高、毒副反應(yīng)低的明顯優(yōu)勢(shì)，臨床上可以考慮作為晚期食管癌的首選方案。由于本研究病例數(shù)較少，可能還需要繼續(xù)探討尋找更佳方案，值得臨床進(jìn)一步的研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] van Meerten E，Eskens FA，van Gameren EC，et al. Firstline treatment with oxaliplatin and capecitabine in patients with advanced or metastatic coesophageal cancer：a phase Ⅱ study[J]. Br J Cancer，2007， 96（9）：1348.

[2] Eidecker J，Glckner-Rist A，Gerlach AL，et al. Dimensional structure of the Social Interaction Anxiety Scale according to the analysis of data obtained with a German version[J]. J Anxiety Disord，2010，24（6）：596-605.

[3] 付方現(xiàn)，李永鋒，劉俊葉，等. 多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期食管癌臨床觀察[J]. 中華腫瘤防治雜志，2008，15（19）：1506-1507.

[4] 鐘世虎，楊帆，朱麗華. 多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期食管癌45例臨床療效觀察[J]. 西部醫(yī)學(xué)，2013，25（1）：85-87.

[5] 郭經(jīng)鋒，張鉑，吳鋒，等. 多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑、氟尿嘧啶治療晚期食管癌的臨床觀察[J]. 中國(guó)癌癥期刊，2010，29（3）：348-352.

[6] Lin Q，Gao XS，Qiao XY，et al. Phase trial of escalating dose cisplatin with 5-fluorouracil and concurrent radiotherapy in Chinese patients with esophageal cancer[J]. Acta Med Okayama，2008，62（1）：37-44.

[7] Kulathunga M，Umayal S，Somaratne S，et al. Validation of the Geriatric Depression Scale for an elderly Sri Lankan clinic population[J].Indian J Psychiatry，2010，52（3）：254-256.

[8] 葛伯建，高湘湘，顧寄樹，等. 替吉奧膠囊聯(lián)合多西他賽治療晚期食管癌臨床療效觀察[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2011，15（17）：102-104.

[9] Enzinger PC，Ryan DP，Clark JW，et al. Weekly docetaxel，cisplat in，and irinotecan （TPC）：results of a multicenter phase trial in patients with metastatic esophagogastric cancer[J]. Ann Oncol，2009，20（3）：475.

[10] 黃慧強(qiáng)，蔡清清，林旭濱，等. 多西紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶和順鉑治療晚期復(fù)發(fā)鼻咽癌[J]. 中華腫瘤雜志，2008，30（4）：314-316.

（收稿日期：2013-05-02）