霉酚酸酯與環磷酰胺治療難治性狼瘡性腎炎的療效比較

[摘要] 目的 比較霉酚酸酯（MMF）與環磷酰胺（CTX）聯合激素治療難治性狼瘡性腎炎（LN）的療效和安全性。 方法 將79例難治性狼瘡性腎炎患者隨機分為兩組，治療組39例激素加霉酚酸酯，對照組40例激素加環磷酰胺，療程2年，比較兩組治療前后24 h尿蛋白、血清ANA、血漿白蛋白、補體、緩解率的變化以及不良反應發生率。 結果 ①臨床緩解率 MMF組高于CTX組（P<0.05）；②化驗指標 兩組患者在經過相應的治療之后，患者的尿蛋白數量比治療之前有所減少，而血漿白蛋白及補體的數量處于上升階段，ANA陽性率差異（MMF組χ2=25.647，CTX組χ2=14.587）均有統計學意義（P<0.01）；且MMF組與CTX組治療后比較差別有統計學意義（P<0.05）；③不良反應 MMF組藥物不良反應低于CTX組（P<0.01）。 結論 MMF聯合強的松治療難治性LN療效顯著，不良反應少，明顯優于CTX聯合強的松的療效。

[關鍵詞] 難治性狼瘡性腎炎；霉酚酸酯；環磷酰胺；療效比較

[中圖分類號] R692.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）31-0048-03

狼瘡性腎炎（Lupus nephritis，LN），是屬于比較常見的繼發性腎臟臨床疾病，主要是通過SLE，即系統性紅斑狼瘡所引發的一種腎臟免疫復合物性腎炎[1]，是SLE最常見和最重要的內臟并發癥[2]，是決定SLE預后的最重要因素之一。狼瘡性腎炎的傳統治療方法，主要是選擇糖皮質激素聯合環磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）靜脈滴注，即CTX沖擊療法。而這種治療方法效果并不顯著。近年來，LN的治療藥物也逐漸增多[3]。霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）作為一種新型的免疫抑制劑，從該免疫抑制劑問世開始，已經廣泛地運用在各類免疫性臨床治療當中，包括對于人體器官移植等方面的治療以及預防。近年來，MMF在腎病以及非移植臨床治療方面突顯了獨特的治療效果[4]。目前已廣泛用于重癥和頑固性LN的治療。盡管臨床上有很多評價MMF治療LN的有效性和安全性的隨機對照試驗，但結果不盡相同[5]。我院將近些年的79例難治性LN隨機分為MMF組與CTX組治療，比較兩組的患者在接受治療之后的效果以及出現的不良反應，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

79例難治性LN患者是我院腎內科于2004年1月～2012年12月收治的，根據美國風濕病學會的診斷標準進行選擇。79例患者均伴有大量蛋白尿的情況，即每天的尿蛋白定量>3.5 g，且腎臟病理證實為Ⅲ～Ⅴ型LN。MMF組39例中，男4例，女35例，年齡18～59（35.1±10.2）歲，CTX組40例，男5例，女35例，年齡20～63（37.2±9.9）歲。通過篩選，兩組患者的性別、年齡等方面無顯著差異（P>0.05），具有可比性。

排除標準：①乙肝或肝功能異常者，肝酶超過正常上限2倍；②腎功能異常，血肌酐>3.0 mg/dL或肌酐清除率<30 mL/min；③糖尿病患者；④近3個月內用過MMF、CTX、他克莫司、大劑量糖皮質激素者；⑤對CTX、MMF或強的松過敏者；⑥有糖皮質激素使用禁忌證者；⑦有狼瘡性腦病等危及生命者；⑧有嚴重心肺疾病或體重<45 kg者。

1.2 治療方法

兩組的患者每天服用強的松片1.0 mg/kg。治療8周后，調整強的松片的用量，每2周減5 mg/d，減至20 mg/d時，再每2周減2.5 mg/d，直至每天10 mg長期維持。MMF組的患者需要口服MMF（商品名：驍悉，每粒0.25 g，每盒40粒，上海羅氏制藥公司生產，國藥準字H20031240）進行治療，體重50 kg以下者起始1.5 g/d，體重50 kg以上者起始2.0 g/d，并且需要分成兩次服用。在經過6個月的誘導治療后，酌情減少藥量直至停藥，療程2年。CTX組患者的用藥為CTX沖擊治療，將CTX（每支0.2，每盒10支，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，國藥準字H32020857）1.0 g加入250 mL的0.9%氯化鈉靜脈滴注，每月1次，共用6次。然后改為3個月治療一次，治療6次，療程為2年。

1.3 療效判斷

完全緩解：患者24 h尿蛋白定量需要控制在0.4 g以下，且血清白蛋白≥35 g/L，血肌酐指標正常[6]；部分緩解：患者尿蛋白下降的幅度需要大于基礎值的50%，且24 h尿蛋白定量需<3.5 g，血清白蛋白≥30 g/L，血肌酐指標穩定（升高不超過基線值25%）[6]；無效：未達到完全緩解或部分緩解。總緩解率為完全緩解率與部分緩解率之和。

1.4 觀察指標

治療的同時，記錄兩組患者在治療前后的情況，如血漿白蛋白、血常規、肝腎功能等，另外，需要記錄患者的免疫學指標（如血清ANA）、24 h尿蛋白定量、補體、緩解率的變化，注意患者的不良反應。其中，血清抗核抗體（ANA）采用ELISA酶標免疫法測定。

1.5 統計學方法

使用SPSS13.0統計學軟件進行分析，計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數資料用百分率表示，組間比較采用 χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

兩組治療后MMF組患者的總緩解率為87.2%，CTX組總緩解率為67.5%，比MMF組患者的緩解率少了約20%，差異有統計學意義（χ2=4.36，P<0.05），見表1。

表1 兩組治療結果比較[n（%）]

2.2 治療前后主要實驗室指標變化

見表1、2。MMF組及CTX組兩組治療前后相比，尿蛋白、血漿白蛋白及補體的數值變化具有統計學的差異（P<0.01）。ANA陽性率變化具有統計學的差異（MMF組χ2=25.647，P<0.01；CTX組χ2=14.587，P<0.01）。在治療的初期，兩組患者的血漿白蛋白以及尿蛋白數值、補體的差異均無統計學意義（P>0.05），而治療后相比，尿蛋白、血漿白蛋白、補體的數量以及ANA陽性率的變化，差異有統計學意義（P<0.05）。

表2 兩組治療前后化驗指標的變化（x±s）

注：兩組患者的24 h尿蛋白、血清白蛋白以及補體C3治療后相比，t=4.837、5.132、6.856，P均<0.01

2.3 不良反應

MMF組中，8例患者出現不良反應，其中4例出現呼吸道感染癥狀，3例出現白細胞降低，另外1例出現帶狀皰疹。CTX組中，24例患者出現不良癥狀，其中6例出現消化道反應，4例患者出現呼吸道感染，4例白細胞數量減少，4例出現肝功能受損，4例脫發， 2例女性患者出現經期紊亂。由此可見，CTX組出現不良反應（60.0%）的例數明顯多于MMF組（20.5%），差異有統計學意義（χ2=12.78，P<0.01）。

3 討論

系統性紅斑狼瘡是一種累及全身多個系統的自身免疫性疾病，好發于育齡期婦女，文獻報道腎臟受累率達35%～90%，組織病理顯示腎臟受累率達100%[7]。LN是一種嚴重的SLE的并發癥，其中70%LN患者在5～10年內發展為終末期腎病，是SLE患者的主要致死原因[8，9]。對于表現為大量的蛋白尿，嚴重的可能發展為腎病綜合征的難治性狼瘡性腎炎，在診斷和治療過程中存在一定的困難[10]。難治性的狼瘡性腎炎的發病原因比較復雜，有很多因素會引發該疾病的產生，主要是微生物、紫外線或藥物等誘因所引發，而患者的免疫調節功能為最主要的致病機理[11]。難治性狼瘡性腎炎的致病機制主要是T、B淋巴細胞功能異常，機體產生自身抗體，并與自身細胞形成免疫復合物，以及各種細胞因子基因表達增強，促炎性細胞因子大量產生，導致免疫復合物介導的損傷[12]。

激素聯合CTX是難治性LN的傳統療法，該療法使LN的腎存活率大大提高。CTX是一類人工合成的烷化免疫抑制劑，原型CTX并無細胞毒作用，但在生物體內，肝微粒體酶和細胞色素P-450可將其氧化裂解為醛磷酰胺，經血液循環到達細胞后，可進一步分解為具有高細胞毒和烷化作用的磷酰胺氮芥，可與分裂旺盛細胞的DNA形成烷化交叉連接，作用于細胞分裂的S期和G2期，使細胞分裂受到阻滯[13]。有學者發現，CTX在治療LN時，對靜息狀態下的細胞影響不大，對免疫細胞有較大影響[14]。MMF組中，有8例患者出現了不良反應， CTX組中，有24例患者出現了不良癥狀，充分證明了CTX組的治療效果不夠理想，該組患者在治療過程中產生了較多的藥物毒副作用，如感染、肝毒性等。因此，為了確保患者獲得最佳的治療，應該選擇科學有效，且毒副作用最小的治療方式，從而讓患者在最短的時間內獲得最優的治療效果。

MMF的活性代謝產物是霉酚酸，霉酚酸可以有效地抑制人體的T淋巴細胞和B淋巴細胞增殖，同時，也可以對人體自身的抗體數量和嘌呤核苷酸的合成進行有效抑制。因此MMF是一種有效的新型免疫抑制劑[15]。此外，這種新型免疫抑制劑可以有效緩解人體血管增生，同時還可以有效抑制體外培養人臍靜脈內皮細胞增生[16]，MMF對血管平滑肌細胞和系膜細胞的增殖有抑制作用[17]，因此對腎臟血管炎性病變具有理想療效。國外Glinzler等[18，19]對MMF治療狼瘡性腎炎的臨床研究文獻進行總結，在臨床治療過程中，MMF聯合激素長期服用較靜脈使用CTX更加安全有效，經過治療，患者的不良反應相對較少，其耐受程度較好。但也有些研究認為MMF治療LN在療效和安全性方面并不優于傳統的CTX。一項多中心、開放性、前瞻性的隨機對照臨床試驗——ALMS試驗結果顯示，MMF和靜脈用CTX在誘導治療LN的療效方面差異無統計學意義，在不良反應事件發生率及死亡率方面也基本相當[20]。

本研究顯示，MMF組與CTX組在改善難治性LN方面都存在顯著的療效。但是在臨床緩解、尿蛋白定量、血清白蛋白以及ANA方面MMF組的結果都明顯優于CTX組，兩組療效對比具有顯著的差異性。并且，MMF組不良反應明顯少于CTX組，表明對難治性LN，MMF聯合激素比CTX聯合激素治療效果更加顯著，差異有統計學意義。另外，在不良反應方面MMF組明顯優于CTX組。

綜上所述，對于難治性LN，MMF比CTX有更好的療效且不良反應更少，安全性更好，值得推廣應用。但MMF的遠期療效及安全性有待于大樣本、多中心、隨訪時間長的隨機對照研究加以進一步證實。

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（收稿日期：2013-07-19）