胸外科手術患者急性肺損傷的發生及預防研究進展

[摘要] 胸外科手術患者發生急性肺損傷的原因是多方面的，其中與機械通氣相關的占很大比例，另外尚有輸血相關性急性肺損傷、手術創傷等等。機械通氣的目的是指通過使肺泡的反復擴張-萎陷來達到機體足夠氧合的目的，但同時又要避免肺泡過度擴張，從而帶來最大限度地減少肺損傷。保護性通氣并不是簡單低潮氣量通氣的代名詞，尚包括呼氣末正壓（PEEP）、低氧濃度（FIO2）、低的氣道壓力等等；而輸血又作為一種引起急性肺損傷的獨立危險因素而存在。

[關鍵詞] 急性肺損傷；單肺通氣；肺保護性通氣；輸血相關性急性肺損傷

[中圖分類號] R655.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）33-0018-04

胸外科的肺切除術患者在住院手術死亡患者中占中等比例，預計肺葉切除術死亡率<2%，全肺切除術死亡率<6%[1]。在過去10年間，盡管高齡和伴發基礎疾病的患者日益增多，但平均住院時間和并發癥的發生率卻在不斷下降。當前胸外科手術的主要死亡原因已不再是心臟意外，而是肺的并發癥，比如肺部感染、膿胸、敗血癥以及急性肺損傷（ALI）等等[2]。本文主要分析在胸外科急性肺損傷的危險因素，特別是機械通氣、單肺通氣（OLV）以及輸血相關性急性肺損傷等，并且探討避免其發生的一些策略。

1 急性肺損傷和胸外科

長期以來，開胸手術后的肺損傷一直被認為是肺手術后肺水腫，如低壓肺水腫以及滲透性肺水腫等[3]。盡管肺切除術本身極易造成肺損傷，但不易解釋的是即使是較小的切除也能造成其類似的病理改變[4]。目前一致的觀點是：用急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）來描述開胸術后的ALI。

臨床上ALI經常被遇到，一些學者根據不同的致病機制將開胸術后ALI分為兩種臨床模式：第一種見于術后早期（3 d內）發生的，一般認為由手術本身引起；另一種情況是遲發的 ，一般發生于術后3～10 d內，系由手術后并發癥引發，例如：氣管異物、肺炎、支氣管胸膜瘺等等。幸運的是，肺手術后ALI的發生率還是比較低的，綜合各種肺手術后ALI的發生率約為2.5%，而全肺切除術后的峰值可高達7.9%。隨著技術的進步，ALI的死亡率從幾乎達100%降至了目前的不足40%，但不同于其他并發癥的是其發生率在過去20年沒有顯示出任何的減少。

多年以來，已經認識到ALI的發生存在多重危險因素，如患者的術前狀況（包括嚴重的肺功能減退、新輔助化療、長期嗜酒等），圍手術期的醫療和外科管理；另外，其他的風險因素還包括右全肺切除和擴大的肺切除手術、淋巴回流受阻、機械通氣損傷、大量輸血、感染、氧化應激和由于單肺通氣引起的缺血-再灌注損傷等等[5]。當然，此過程并不是單一的因素參與，而是多種有害因素序貫發生并相互作用，從而引起肺泡上皮及血管內皮損壞以及相關細胞外基質改變的結果[6]。

2 機械通氣的影響

手術本身的創傷，再加上機械通氣（包括過度通氣、缺氧/高氧、氧化應激以及可能的再灌注損傷）都可能導致炎癥介質的釋放并改變血管內皮通透性，從而引起中性粒細胞從血管內滲出[7]。在豬的機械通氣動物實驗中，雙肺通氣（TLV）和OLV均給予相同的潮氣量，研究結果顯示，盡管血流動力學和通氣模式均正常，但動物在單肺通氣期間和胸部手術完成肺復張之后均呈現大幅的通氣/血流（V/Q）的不匹配，且雙側肺均如此[8]。特別是在通氣側肺中，V/Q比值降低的區域會增加，可作為肺泡損傷的標志，表明OLV比一段時期單純的肺萎陷和外科手術操作本身對肺有更大的損傷。相比較自主呼吸，雙肺通氣誘發了雙肺的彌漫性損傷，但OLV期間及外科手術更進一步加重了肺泡的損傷和雙肺白細胞的聚集。學者認為，胸外科引起肺損傷的原因，最主要的還應當是TLV所致的肺損傷，其次是OLV和手術操作本身，再其次才是肺泡的反復擴張以及伴隨的再灌注等[9]。

2.1 傳統性和保護性的機械通氣的比較即高潮氣量和低潮氣量的比較

傳統上，OLV時的潮氣量一般等同于TLV時的潮氣量，且給予較高FIO2和零呼氣末正壓（ZEEP）。這種做法主要是擔心低氧血癥，因為較大的潮氣量（10～12）mL/kg被證明可以改善氧合并且降低分流[10]。最近，回顧病例顯示，高潮氣量和高的通氣壓力與肺損傷密切相關[11]。在OLV中，已經通過研究動物模型和人，評估了保護性策略和傳統策略的區別。一項研究表明，通氣肺（研究期間從來沒有萎陷的肺）持續炎癥損傷相比較萎陷3 h的肺損傷相接近甚至更嚴重[12]。正接受低潮氣量的食管癌患者相比較高潮氣量患者，已經被發現呈現出較低的全身炎癥反應和較低的血管外肺水指數[13]。只有一項前瞻性研究已經完成，分析100例接受肺切除術后的患者，在這種情況下，低潮氣量組（6 mL/kg）比高潮氣量組（10 mL/kg）患者術后有更好的氣體交換和更少的術后并發癥，肺不張及急性肺損傷的發生率亦較低[14]。且兩組之間在低氧血癥事件的發生上沒有差異，而有記錄顯示，高潮氣量組有更多的患者有一個吸氣峰壓力超過30 cm H2O。這些研究對于胸外科手術中需要進行OLV的患者在術中如何進行保護性通氣策略提供了參考。盡管圍手術期的急性肺損傷的原因是多因素的，但現在認為肺泡的過度通氣以及其反復收縮/擴張與肺損傷關系密切，并且過大的潮氣量與敏感患者的肺損傷更息息相關[15]。由此我們建議，在OLV情況下的肺保護策略是潮氣量應該減少到6 mL/kg體重。有趣的是，正常哺乳動物的生理潮氣量是6.3 mL/kg，這意味著肺保護通氣量等同于生理肺通氣量[16]。

2.2 呼吸機相關性肺損傷，氣道壓力和通氣模式

需要肺手術的患者，由于疾病本身的不同以及手術方式的不同，OLV模式可能也是多樣化的。機械通氣可以產生局部和全身的不良反應，被稱為呼吸機相關性肺損傷（VILI），這些病理生理變化的發生直接來源于肺內氣道的高壓力（氣壓傷），肺過度膨脹引起的肺損傷（容積傷），肺泡的重復打開及萎陷產生的剪應力和生成的細胞因子及其相應的炎癥級聯反應的結果。

將雙腔氣管插管時雙肺通氣的分鐘通氣量應用于其中的一個腔，將會使吸氣峰壓增加55%，平臺壓增加42%。吸氣峰壓取決于潮氣量、吸氣時間、氣管內徑以及有無支氣管痙攣。并不一定是傳給肺泡使其膨脹的壓力導致峰壓力升高，而是提高的峰壓力會對肺泡本身造成損害。另一方面，平臺期壓力更好地反應了肺泡上的膨脹壓力，作用于肺的壓力才是真正肺泡損傷的原因，但現實中它更困難在床邊測量和監測。已有研究表明，機械通氣峰壓力超過40 cm H2O與ALI的發生發展有關。同樣，對于肺手術患者，已經證實暴露于平臺壓力29 cm H2O以上的患者發生ALI的風險較平臺壓14 cm H2O 的患者明顯高[17]。事實上，目前尚沒有確認真正安全的氣道壓力閾值，但小于35 cm H2O的峰壓力和小于25 cm H2O的平臺壓被確認為沒有危害，因此，臨床上為了對肺實施保護而遵守這些規則，有時可能帶來通氣不足的風險。

容量控制通氣模式（VCV）是手術室最常用的機械通氣模式。而壓力控制通氣模式（PCV）采用了低流量通氣，使得潮氣量的分布更均勻，從而改善肺順應性，這是因為它能使通氣不良的肺區域得以通氣，并降低了平臺壓。有關證據顯示，在OLV情況下使用PCV時機體氧合和肺保護二者之間是相矛盾的[18]。然而，在PCV下潮氣量是高度可變的，并可能隨著肺順應性的變化大幅下跌，在外科肺手術的情況下，需要使用低通氣壓力時PCV是最好的通氣模式，特別是在氣管插管位置正確而氣道壓力較高時。

2.3 允許性的高碳酸血癥，肺不張、肺泡過度擴張和呼吸末正壓

肺保護性通氣的目標是盡量減少肺損傷，目前主要通過避免肺過度擴張及與其相關的壓力升高[19]。保護性OLV常常采用低潮氣量和高通氣頻率，但此舉增加了死腔和PaCO2。高碳酸血癥容易被機體耐受，但避免發生在肺動脈高壓、心律失常和高顱壓的患者[20]。假設一個右心室功能正常并且心臟儲備功能正常的患者，PaCO2短時間內達到70 mmHg時仍可以耐受，并且這樣對肺損傷本身而言是有益的。但對于高PaCO2或者身體條件較差的患者的血流動力學穩定性則往往需要正性肌力藥物來維持。

為了維持分鐘通氣量，小潮氣量通氣必須通過增加通氣頻率來實現，這勢必導致肺泡反復萎陷-擴張次數的增加，增加VILI風險，PEEP保持了肺泡擴張，因此減少了萎陷性損傷[21]。通過降低細胞變形的幅度可以降低肺損傷的程度[22]。表明呼吸機限制潮氣量變化的策略實際上是使上皮細胞變形穩定從而減少肺損傷[23]。研究表明，通過PEEP減少肺泡上皮細胞變形的幅度能顯著減少上皮細胞死亡[24]。但PEEP在OLV模式下對機體氧合的影響是有變化的[25]。當內源性PEEP遠低于肺順應曲線最低的拐點時PEEP的應用對患者是受益的，相反，較高PEEP的應用可能增加肺壓力并且使機體氧合惡化，這可能是繼發于肺泡的過度擴張所致的肺內分流增加。然而在胸科手術時，內源性PEEP和肺順應性曲線很難獲得。有實驗證明，在OLV期間應用PEEP作為保護性通氣策略的一部分能夠減少肺損傷的標志物。低水平的PEEP（5 cm H2O）在胸外科健康患者應用時血流動力學的耐受性良好，但并不能改善所有狀況下的氧合[26]。PEEP的水平需要根據個體差異及呼吸力學理論來調節。在嚴重的慢阻肺患者，過度的PEEP可能導致肺泡的惡性擴張，且在肺中滯留的氣體是造成術中低血壓的潛在因素。因此理想的PEEP水平應該足夠低，防止導致肺過度膨脹并影響血流動力學穩定，但應高到足以引起肺泡在呼氣末期不會萎陷的水平[27]。

2.4 肺不張和肺泡擴張

我們已經知道，大多數病人在麻醉狀態下會發生部分肺區域的肺不張，在單肺通氣期間，非手術側肺發生肺不張更糟糕，因為它會使已經很高的肺內分流狀態進一步加劇，增加了潛在的低氧血癥風險[28]。在OLV期間，導致肺萎陷的風險因素有高的FIO2、低潮氣量、習慣性的缺乏PEEP和外源性的壓迫（包括腹腔臟器、心臟、縱隔等）。Tusman等人發現，通過峰壓達到40 cm H2O并且PEEP達到20 cm H2O的高壓模式維持4 min可以提高氧合[29]。萎陷肺泡的再擴張不僅可以給正擴張的肺泡，而且可以對遠處的未擴張肺泡造成危害[30]。有研究表明，甚至單一次維持40秒壓力達40 cm H2O的機械通氣可使肺損傷的生物標志物明顯提高[31]。并且持續的肺泡擴張會對循環產生影響，產生氣壓傷、容積傷并且惡化氧合水平。有學者已經提出了新的方案，即通過緩慢增加氣道壓力的通氣，從而減少某些生物反應來改善肺功能。在手術過程中，術側肺的肺不張是常規的，但由于殘余氧氣被逐步吸收，因此完全的肺不張往往需要超過20 min才能逐步形成。一項隨機CT研究表明，在手術中，相比高潮氣量而言，OLV前給予5 mL/kg的潮氣量并且單肺通氣期間給予5 cmH2O的PEEP會使肺內氣體更均勻的分布[32]。這些結果進一步證實，在OLV前進一步減少潮氣量是有益的，另外在單肺通氣期間使用足夠的PEEP，通過減少肺泡的萎陷來降低肺泡的機械應力。單肺通氣結束時為了防止手術縫線被破壞，重新擴張患側肺一般需要一個連續的30 cm H2O或者更小的壓力。且由于手術操作本身和缺血再灌注損傷，因此肺的再擴張是有害的。長期塌陷肺在光鏡下可見肺泡-毛細血管膜水腫并且有大量的淋巴細胞和中性粒細胞浸潤[33]。

2.5吸入氧濃度

長期以來，OLV幾乎使用100%氧濃度的純氧，因為氧飽和度不足的事件的發生率比較高，并且氧氣一直被認為是通氣肺的血管擴張劑。OLV期間會發生氧中毒。因為胸部手術過程中患側肺的塌陷以及手術操作本身均會導致患側肺相對缺血，復張后發生缺血再灌注，從而氧自由基大量產生。而OLV時間的延長和腫瘤存在本身均會導致氧化應激標志物水平的提高[34]。因此，OLV結束后肺復張時應使用低氧分壓使肺再膨脹，特別是在OLV持續時間較長者。由于FIO2對肺存在的潛在性損傷，特別是對在術后輔助治療或者肺移植后的高風險患者，FIO2更應該被控制在盡可能低的水平。

3 輸血相關性肺損傷

輸血相關性急性肺損傷（TRALI）的定義為：輸注一個或多個單位血后6 h以內發生的一種新的ALI，其作為一個單獨的危險因素而存在[35]。盡管輸血與ALI的發病率及死亡率的相關性正逐漸被認識到，但由于其難以被認識和確診，目前它仍然被低估[36]。

加拿大的學者達成共識：TRALI的診斷標準是：主要的臨床表現為輸血后6 h以內出現呼吸急促、發紺、伴隨低氧血癥的呼吸困難，氧合指數低于300 mm Hg，不吸氧狀況下血氧飽和度小于90%，胸片示雙肺一致的肺水腫，并排除了心力衰竭或血管內容量超負荷等ALI的其他危險因素[37]。

TRALI的確切發病機制尚不明確，但目前有免疫介導和非免疫介導兩種理論。通常被解釋為輸注的血液制品中包含了抗人類白細胞抗原抗體和抗人類中性粒細胞抗原抗體，該抗體在受血者體內與同源抗原結合。所產生的反應是導致肺中性粒細胞發生炎癥反應并破壞肺泡毛細血管通透性屏障，類似于其他原因引起的ALI和ARDS的反應。

Silliman 和Kelher[38]已經提出了另一種理論，即非免疫介導的理論，也稱為“二次打擊”理論。他們認為，嚴重的感染、外科手術、創傷、大量輸血和全身麻醉等均作為第1次打擊。第2次打擊為激活中性粒細胞并使其釋放有毒介質損傷內皮細胞造成毛細血管滲透性增高并發生ALI[39]。與其他原因所致的ALI和ARDS類似，對于TRALI并無特殊治療辦法。在大多數情況下，TRALI是自限性的，比其他原因導致的ALI 和ARDS預后要好。當然，及時的診斷就顯得尤為重要了。

對于需要機械通氣的患者，低的潮氣量的通氣策略應該被采用，另外血庫也已經采用了一些預防措施，例如使用洗滌紅細胞和去白紅細胞。

4 結論

總而言之，在OLV期間使用高潮氣量和高的FIO2并不被認為是一個安全的做法。肺通氣的目標應該是使用保護性通氣，盡量避免肺過度擴張和肺泡的重復萎陷，從而減少肺損傷，在限制了平臺壓的同時又為機體提供了充足的氧合。保護性肺通氣不等同于低潮氣量通氣，也包含了常規的PEEP、低FIO2等，特別是通過使用PCV來維持較低的通氣壓力并可有允許性的高碳酸血癥的存在。截止目前，在肺的手術期間保護性通氣尚沒有絕對的準則，但應當使其適應于患者以及手術規程，通過呼吸機的管理盡可能限制有害后果并使患者從中受益。另外，預防ALI 和ARDS的發生還要盡可能減少不必要的輸注血液制品，以減少潛在的圍手術期急性肺損傷風險。

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（收稿日期：2013-09-17）