2型糖尿病與非酒精性脂肪肝、脂肪細胞因子相關性研究

[摘要] 目的 研究2型糖尿?。═2DM）、非酒精性脂肪肝（NAFLD）與脂肪細胞因子的相關性。 方法 對健康對照組（A組）、NAFLD組（B組）、T2DM組（C組）及T2DM伴NAFLD組（D組）肝功能、血脂、血糖、胰島素水平、血尿酸、脂聯素（ANP）、腫瘤壞死因子（TNF-α）進行測定。結果 與A組相比，B、C、D組ANP明顯下降（P < 0.01），TNF-α明顯升高（P < 0.01），D組與B、C組相比，ANP下降（P < 0.01），TNF-α上升（P < 0.01）。 結論 脂肪細胞因子參與T2DM、NAFLD病理生理過程，恢復脂肪細胞因子的水平是非常有意義的。

[關鍵詞] 2型糖尿?。环蔷凭灾靖?；脂肪細胞因子

[中圖分類號] R587.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）14-0010-03

2型糖尿病（T2DM）與非酒精性脂肪肝（NAFLD）關系密切，10%～75%的NAFLD患者伴有T2DM[1]。T2DM患者普遍存在脂肪組織尤其是腹部脂肪過度堆積，在肝臟導致脂代謝異常，引起肝臟胰島素抵抗，導致胰島β細胞功能下降甚至凋亡，并且是心血管疾病的重要危險因素[2-4]。另外脂肪細胞因子水平的變化也參與了肥胖相關性疾病的發病。為此本研究的目的是探討T2DM、NAFLD及脂肪細胞因子的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2012年本院體檢中心體檢人群126例，其中健康者（A組）56例，男27例，女29例，年齡30～63歲；NAFLD組（B組）70例，男36例，女34例，年齡29～60歲。NAFLD診斷符合文獻[5]標準。以1999年世界衛生組織（WHO）糖尿病診斷標準選擇2011年9月～2012年9月住院的T2DM患者167例。根據腹部B超將患者分為T2DM組（C組）和T2DM伴NAFLD組（D組）。C組92例，男48例，女44例，年齡40～73歲；D組75例，男40例，女35例，年齡32～67歲。

1.2 方法

入選者行詳細的病史采集及體格檢查。禁食12 h后于次日晨測量身高、體重、腰圍、血壓，計算體重指數。所有研究對象留取空腹血樣做生化指標測定，用自動生化分析儀（日立7180）檢測肝功能、血脂及血尿酸，葡萄糖激酶方法檢測血糖水平，采用化學發光法檢測胰島素水平（Elecsys-2010），并計算胰島素抵抗指數、胰島β細胞功能評估：胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=空腹胰島素（mU/L）×空腹血糖（mmol/L）/22.5。胰島B細胞功能評估（HOMA-β）=20×空腹胰島素（mU/L）/[空腹血糖（mmol/L）-3.5]。采用ELISA法測定脂聯素（ANP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平（藥盒美國GBD公司），糖化血紅蛋白（HbA1c）測定采用MQ-2000糖化血紅蛋白分析儀。應用腹部超聲（西門子亞當）判斷肝臟脂肪浸潤的分布類型，辨別彌漫性脂肪肝程度[5]。

代謝綜合征：采用2007年中國成人血脂異常防治指南中關于代謝綜合征的診斷標準[6]，腹性肥胖（中心性肥胖）：腰圍男性>90 cm，女性>85 cm；血脂異常：TG≥1.7 mmol/L，或HDL-C<1.04 mmol/L，或既往服用降血脂藥物；血壓升高：血壓≥130/85 mmHg或既往有高血壓史；糖代謝異常：FPG≥6.1 mmol/L，或2 hPG≥7.8 mmol/L，或既往有糖尿病史。

冠心病：臨床根據癥狀、心電圖及心臟彩超、冠脈造影等檢查診斷為冠心病。

1.3 統計學處理

采用SPSS13.0統計軟件進行分析，正態分布的計量資料以均數±標準差表示，采用單因素方差分析，非正態分布數據用中位數（四分位數間距）表示，用非參數檢驗分析，P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的臨床特征

研究人群的一般特征見表1。B組年齡明顯低于C、D組（P < 0.01），而C、D組年齡差異無統計學意義。B組體重、體重指數、腰圍、血脂、胰島素水平、胰島素抵抗指數、肝酶、血尿酸水平顯著高于A組（P < 0.01），胰島β細胞功能評估顯著低于A組（P < 0.01）。B組空腹胰島素水平、膽固醇、三酰甘油、血尿酸水平、ALT、GGT高于C組（P < 0.01），D組體重、腰圍、空腹胰島素水平、三酰甘油、胰島素抵抗指數、ALT、GGT顯著高于C組（P < 0.01），其血壓、胰島素抵抗指數高于B組（P < 0.01）。

2.2 各組脂聯素、TNF-α及CRP的比較

B、C、D組脂聯素中位水平分別為128.98 μg/mL、133.87 μg/mL及86.32 μg/mL，與A組（365.63 μg/mL）相比，逐漸下降（P < 0.01），中位TNF-α水平（A、B、C、D組分別為548.65 pg/mL、967.39 pg/mL、982.90 pg/mL和1388.66 pg/mL）逐漸升高（P < 0.01）。B組與C組脂聯素水平、TNF-α水平、CRP水平差異無統計學意義。D組較B、C組脂聯素下降更明顯（P < 0.01），TNF-α水平上升明顯（P < 0.01）。

2.3 各組代謝綜合征各組分及冠心病的患病情況

見表2。B、C、D組中，中心性肥胖、血壓升高、血脂異常、糖代謝異常及冠心病的患病情況明顯高于A組（P < 0.01）。B組與C組相比，糖代謝異常有明顯差異（P < 0.01），中心性肥胖高于C組（P < 0.05），血壓升高、血脂異常、冠心病患病情況與T2DM組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。D組血壓、血脂、冠心病的患病情況明顯高于B、C組（P < 0.01），中心性肥胖高于C組（P < 0.05）。

3討論

隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，肥胖癥、糖脂代謝紊亂相關的NAFLD發病率不斷上升，與普通人群相比，NAFLD患者預期壽命縮短，Admas等對420例社區確診的NAFLD患者隨訪7.6年發現， 53例（12.6%）患者死亡，總死亡率顯著高于普通人群。主要死亡原因為惡性腫瘤 15例，28%，冠心病 13例，25% 和肝病 7例，13%。如將入選時已有肝硬化的患者剔除，則只有2例死于肝病，因此NAFLD患者發生動脈粥樣硬化及其相關性心血管疾病的危險性顯著增高。此外，隨訪中91例（22%）發生糖尿病，96例（23%）發生血脂紊亂，94例（22%）發生高血壓，這些代謝紊亂無疑進一步促進NAFLD患者冠心病的發生[7]。本研究顯示，B組中心性肥胖、HOMR-IR、血壓升高、血脂異常、糖代謝異常、冠心病的患病情況顯著高于A組（P < 0.01），且中心性肥胖、HOMR-IR、血壓升高、血脂異常及冠心病患病情況與C組無明顯差異，而D組HOMR-IR、各代謝紊亂、冠心病的患病情況顯著高于B、C組，有疊加效應預示T2DM合并NAFLD危害程度更嚴重。一方面，T2DM是目前日益增多的NAFLD的重要病因，另一方面，NAFLD可通過胰島素抵抗和高胰島素血癥導致糖耐量減退，甚至發展成糖尿病，二者既可能為一個病因的兩個系統表現，又可能具有相互促進鏈式惡性循環關系[8-11]，且發病呈年輕化趨勢，與人們體力活動減少，脂肪攝入過多有關。

脂聯素是具有抗炎、抗動脈粥樣硬化作用的脂肪細胞因子，體外培養及動物實驗顯示，氧化應激抑制脂聯素mRNA表達和脂聯素分泌，而脂聯素又可調節氧化應激，在肥胖患者中同樣也證實脂肪組織中TNF-α表達升高。在脂肪組織中可能存在FFA升高或浸潤的巨噬細胞分泌TNF-α，導致細胞內氧化應激，產生活性氧簇（ROS），使脂肪細胞因子分泌紊亂[12]。引起肝細胞抗損傷能力下降，同時加劇了胰島素抵抗程度并參與了動脈粥樣硬化的發生。脂肪組織是胰島素作用的重要外周器官，而胰島素抵抗是發生T2DM及NAFLD的病理基礎。本研究也證實了NAFLD組脂聯素水平下降，TNF-α水平升高，并且與T2DM相似，而T2DM合并NAFLD組脂聯素水平較NAFLD組與T2DM組更低，TNF-α水平較前兩組升高。本研究顯示，三酰甘油及TNF-α是NAFLD的獨立危險因素。這些脂肪細胞因子水平的改變與機體的氧化應激存在顯著相關性，因而除了改變不良生活方式，治療基礎疾病，減輕胰島素抵抗，增加胰島素的敏感性外，降低氧化應激、恢復脂肪細胞因子的水平是非常有意義的[13]。隨著對脂肪細胞因子作用的機制深入研究，必將有利地促進T2DM、NAFLD等肥胖相關性疾病的病理生理的研究，進而探索預防和治療潛在藥物靶點，開發脂肪組織特異性高、穩定性好、毒性低的治療用藥應用于臨床。

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（收稿日期：2012-12-05）