長春瑞濱聯合奧沙利鉑二線治療復發性卵巢癌的臨床觀察

[摘要] 目的 觀察長春瑞濱聯合奧沙利鉑治療復發卵巢癌的療效及不良反應。 方法 本組22例患者給予長春瑞濱和奧沙利鉑治療，連用2 個周期后進行影像學檢查、CA125 評價療效和觀察不良反應。 結果 完全緩解（CR）1 例（4.54%），部分緩解（PR）8 例（36.36%），穩定（SD）9 例（40.9%），進展（PD）4 例（18.2%），總有效率（CR+PR）40.9%。不良反應主要為血液系統毒性、胃腸道反應和神經系統毒性，但均未影響繼續治療，總體療效滿意。惡心嘔吐17例（77.27%），神經毒性、感覺異常13 例（59.09%），白細胞下降15 例（68.18%）；血小板下降11 例（50.0%）；貧血5例（22.73%），均在Ⅲ度以下。 結論 長春瑞濱聯合奧沙利鉑治療復發性卵巢癌患者療效確切，毒性反應可以耐受。

[關鍵詞] 卵巢癌；長春瑞濱；奧沙利鉑；化療；療效；毒性反應

[中圖分類號] R737.31 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）14-0080-02

卵巢癌是婦科惡性腫瘤死亡的主要原因，由于手術方法及新的化療藥物的出現，卵巢癌的療效獲得了提高。然而，大多數患者診斷時已屬中晚期，治愈的希望少。腫瘤細胞減滅術后使用含紫杉類、吉西他濱聯合順鉑或卡鉑等方案是標準的一線化療方案，有效率為70%～80%；但約60%～70%的患者在1～3年內復發。復發的卵巢癌侵襲性更強，對化療產生耐藥性，二線化療的療效較低，選擇有效而毒性低的藥物顯得非常重要[1]。本文選擇長春瑞濱聯合奧沙利鉑二線治療22例晚期復發轉移卵巢癌，取得較好效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009 年1月～2012 年12月收治對順鉑或卡鉑、紫杉類或吉西他濱耐藥的22例晚期復發轉移卵巢癌患者，KPS 評分>60分，預計生存期>3 個月，血象、心、肝、腎功能正常。年齡35 ～ 65 歲，中位年齡50 歲。病理組織學類型： 漿液性癌14 例，黏液性癌8例。其中鉑類耐藥（ 緩解期<6 個月） 復發轉移10 例，鉑類敏感（ 緩解期>6 個月） 復發轉移12 例。

1.2 治療方法

均采用中心靜脈留置導管輸注。長春瑞濱（蓋諾，國藥準字H20041149，江蘇豪森藥業股份有限公司生產）25 mg/m2第1、8天靜脈給藥； 奧沙利鉑（艾恒，國藥準字H20000337，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產）130 mg/m2，第1天靜脈給藥，化療前常規給予預防止吐藥物，21 d為1 周期。每1～2 周期復查CA125、CT 或MRI。每2 個周期后評價療效。患者化療期間出現下列情況者將停止化療：疾病進展、死亡或不能接受的毒性反應。

1.3 療效及不良反應評價

療效評定按照WHO 抗腫瘤藥物客觀療效標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），總有效率（RR）為CR+PR，有效者在間隔4周后進行療效確認。毒性反應按WHO制定的標準分為0～IV度。

2 結果

2.1 療效

共入組22例患者可評價療效及不良反應，每例患者至少行2 周期化療，共行76 個化療周期，平均為3.5 個周期。見表1。

2.2 不良反應

全組患者76周期化療中無Ⅳ度骨髓抑制出現，其中白細胞下降15 例（68.18%）；血小板下降11 例（50.0%）； 紅細胞下降5例（22.73%），均在Ⅲ度以下。至于非血液學不良反應： 主要表現為Ⅰ～Ⅱ度非血液學不良反應，包括惡心、嘔吐、食欲不振、脫發、手足麻木等，其他不良反應還包括乏力、便秘等。其中惡心嘔吐17 例（77.27%）；四肢末梢的麻木亦較為常見，13 例（59.09%），大多表現為遇冷刺激加重，考慮與奧沙利鉑有關，停藥后逐漸恢復。未見心肝腎功能損害及心臟毒性發生，全組未出現因不良反應停藥現象。

3 討論

紫杉類聯合卡鉑是公認的、標準的一線化療方案。卵巢癌臨床極易復發，耐藥是卵巢癌患者復發和一線治療失敗的主要原因。至今，國際上尚無標準的二線化療方案。多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱、奧沙利鉑、異環磷酰胺、拓撲替康、脂質體阿霉素等均可作為二線化療藥物。對于鉑耐藥的卵巢癌患者，如何選擇行之有效且耐受良好的化療方案，是一個非常棘手的難題。

長春瑞濱是植物堿類抗腫瘤藥，它對微管蛋白具有高度的親和力，能阻止微管蛋白聚合形成微管，并可以誘導微管的解聚，使紡錘體不能形成，阻斷G2和M期細胞的有絲分裂，導致腫瘤細胞死亡。國內外研究及臨床應用表明長春瑞濱具有廣譜的抗腫瘤活性，被認為是治療乳腺癌、非小細胞肺癌最有效的藥物之一，對卵巢癌、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤、食管癌等也有較好療效[2，3]。奧沙利鉑是第三代鉑類衍生化合物，通過產生烷化結合物而破壞DNA，從而抑制DNA 的合成。與順鉑、卡鉑無交叉耐藥，最主要的毒性反應是神經感覺異常，無腎毒性，骨髓抑制、消化道反應均較輕。奧沙利鉑對大腸癌、卵巢癌有較好療效，奧沙利鉑與其他抗腫瘤藥物也有協同作用。臨床前研究報道，長春瑞濱和奧沙利鉑均有廣譜的抗癌活性，且有協同作用，故常聯合用于對順鉑或卡鉑耐藥的腫瘤的治療[4]。

國內外關于長春瑞濱聯合奧沙利鉑這一新的組合化療方案的報道鮮見，但有關長春瑞濱或奧沙利鉑聯合其他藥物治療復發難治性卵巢癌的文獻較多。Xenidis N報道[5]17例卵巢癌經紫杉類和卡鉑一線治療后進展的患者使用長春瑞濱和吉西他濱聯合化療，取得了1例CR，1例PR，4例SD。Ferrero A[6]使用長春瑞濱和吉西他濱聯合治療鉑類敏感復發的卵巢癌患者39例，總有效率48.7%，其中6例CR。Salah-Eldin MA[7]報道38例卵巢癌經紫杉類和鉑類一線治療后進展的患者使用奧沙利鉑和脂質體阿霉素聯合化療，總有效率31.5%，臨床獲益率73.7%，中位TTP和總生存分別是5.5個月、10個月。國內王健、王新林報道多西他賽聯合奧沙利鉑方案治療復發性上皮性卵巢癌，結果完全緩解率分別為8.3%、7.1%，部分緩解率為47.2%、46.4%[8，9]。本研究將長春瑞濱及奧沙利鉑這兩種均對卵巢癌治療有效的藥物治療復發卵巢癌22例，CR 4.54%，PR 36.36%，有效率為40.9%，療效與上述文獻相似。本組治療的22 例患者主要非血液學毒性中，惡心嘔吐17 例（77.27%），神經毒性13 例（59.09%），白細胞下降15 例（68.18%）；血小板下降11例（50.0%），毒副反應以Ⅰ～Ⅱ度為主，毒性反應較低。因此，長春瑞濱聯合奧沙利鉑治療晚期復發轉移卵巢癌是安全有效的方案，值得進一步研究觀察。

[參考文獻]

[1] Banerjee S，Gore M. Recent advances in systemic treatments for ovarian cancer[J]. Cancer Imaging，2012，28，12（2）：305-309.

[2] Capasso A. Vinorelbine in cancer therapy[J]. Curr Drug Targets，2012，13（8）：1065-1071.

[3] Bai B，Huang HQ，Cai QQ，et al. Promising long-term outcome of gemcitabine，vinorelbine，liposomal doxorubicin（GVD）in 14-day schedule as salvage regimen for patients with previously heavily treated Hodgkin's lymphoma and aggressive non-Hodgkin's lymphoma[J]. Med Oncol， 2013，30（1）：350.

[4] Stein A，Arnold D. Oxaliplatin： a review of approved uses[J]. Expert Opin Pharmacother，2012，13（1）：125-137.

[5] Xenidis N，Neanidis K，Amarantidis K，et al. Biweekly vinorelbine and gemcitabine as second-line and beyond treatment in ovarian cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2011，67（1）：69-73.

[6] Ferrero A，Logrippo V，Spanu PG，et al. Gemcitabine and vinorelbine combination in platinum-sensitive recurrent ovarian cancer[J]. Int J Gynecol Cancer，2009，19（9）：1529-1534.

[7] Salah-Eldin MA，Wahba HA，Halim AA. Biweekly peglated liposomal doxorubicin/oxaliplatin for ovarian cancer resistant to taxane-platinum treatment： a Phase II study[J]. Indian J Cancer，2012，49（1）：169-175.

[8] 王健，韓娜，王海莉，等. 多西他賽與奧沙利鉑聯合治療復發性上皮性卵巢癌療效評價[J]. 南方醫科大學學報，2009，29（11）：2319-2320.

[9] 王新林，王湘輝. 多西紫杉醇聯合奧沙利鉑治療復發性卵巢癌[J]. 臨床研究，2011，9（32）：335-337.

（收稿日期：2013-03-22）