老年藥物性肝病的臨床特點

[摘要] 目的 探討引起老年性藥物性肝病的藥物種類、臨床特點及防治原則。 方法 對2006年1月～2011年10月我院120例發(fā)生藥物性肝病的老年住院患者的臨床病歷資料進行回顧性分析。 結果 老年患者聯(lián)合用藥多，易出現(xiàn)肝損傷，以心血管藥物最多，構成比為41.7%（50/120），其次為抗腫瘤藥物，構成比為18.3%（22/120），再次為抗生素，構成比為15.0%（18/120）；主要臨床癥狀為疲乏、納差、惡心、嘔吐，構成比為25.0%（30/120），黃疸構成比為11.7%（14/120），低熱構成比為10.0%（12/120），皮膚瘙癢構成比為8.3%（10/120），無癥狀者構成比為45.0%（54/120）；臨床治愈率為71.7%。 結論 心血管疾病藥物、抗腫瘤藥物和抗生素是引起老年藥物性肝病的常見藥物。老年患者肝功能損害后大多無明顯癥狀，老年藥物性肝病與其肝臟藥物代謝酶活性降低及長期聯(lián)合用藥有關。

[關鍵詞] 老年；藥物性肝病；臨床特點

[中圖分類號] R595.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）12-0144-02

藥物性肝病（drug induced liver disease， DILD）目前越來越常見于臨床工作，其診斷需排除病毒、酒精、自身免疫等因素，藥物性肝病的發(fā)病機制目前考慮與藥物本身或其代謝產(chǎn)物直接或間接損傷肝臟有關[1]。老年人因為各種慢性疾病患病率高，需要長期藥物治療，甚至多種藥物的長期治療，同時對藥物毒性的耐受性較差，故容易發(fā)生藥物性肝病。本研究對2006年1月～2011年10月期間我院120例住院患者被診斷為藥物性肝病的病歷資料進行回顧性研究，收集相關臨床資料，探討其臨床特征等。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2006年1月～2011年10月期間我院住院被診斷為藥物性肝病的老年患者（≥60歲）作為研究對象，其中病歷資料完整同時符合診斷標準的老年藥物性肝病患者共120例納入本研究，其診斷均符合1997年Maria等提出的“藥物性肝損傷診斷評分”[2]，男72例，女48例；年齡60～81歲，平均（68.1±5.2）歲。記錄所有患者住院前后的用藥情況、發(fā)病的臨床表現(xiàn)、住院期間的相關輔助檢查等，同時記錄每位患者的治療和轉歸情況。所有患者的藥物性肝病分型均參照國際藥物性肝病分型標準，共分為三型：肝細胞型：ALT升高>2倍或R≥5（R=ALT超過正常值的倍數(shù)/ALP超過正常值的倍數(shù)）；膽汁淤積型：ALP升高>2倍和R≤2；混合型：ALT、ALP升高>2倍和2

1.2 方法

采用回顧性研究方法，記錄每位患者的住院病歷資料，記錄所有患者住院前后的用藥情況、發(fā)病的臨床表現(xiàn)、住院期間的相關輔助檢查等，同時記錄每位患者的治療和轉歸情況。

1.3 統(tǒng)計學分析

應用SPSS17.0軟件包對數(shù)據(jù)進行處理。計量資料在符合正態(tài)分布的情況下均以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用One-way ANOVA進行分析，兩兩比較采用成組設計的t檢驗；計數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗，P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.3 病理檢查

2例老年藥物性肝病患者住院期間接受了肝活檢病理組織學檢查。1例為中藥引起的藥物性肝病，病理檢查提示：肝小葉中可見散在肝細胞氣球樣變，毛細膽管內可見微小膽栓形成，此外可見部分肝細胞嗜酸樣變，部分肝小葉內散在單個肝細胞壞死，同時可見少量中性粒細胞侵潤，但均未見明顯肝細胞脂肪樣變性，匯管區(qū)炎癥細胞較明顯，主要為中性粒細胞及淋巴細胞，小膽管輕度增生，上皮腫脹，膽管內未見膽汁淤積。另1例患者引起藥物性肝病的具體藥物不詳，因肝功能異常接受肝臟穿刺檢查，結合臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結果，病理醫(yī)師提示為藥物性肝病：肝小葉結構保留，小葉內散在點狀壞死，肝索易見凋亡小體形成，部分肝細胞脂肪變性以小泡為主，門管區(qū)中度炎癥伴門管區(qū)周圍炎，主要為淋巴細胞及漿細胞，并可見較多嗜酸性粒細胞，未見膽管炎及肉芽腫形成。

2.4 治療及轉歸

本組患者中86例經(jīng)停用相關藥物、保肝及對癥治療2～4周后臨床癥狀完全消失，肝功能指標全部或基本恢復正常，臨床治愈率達71.7%；16例惡性腫瘤患者因病情需要無法停止化療，征得患者及家屬同意后繼續(xù)采取抗腫瘤治療，同時加用保肝藥物治療，其后隨訪肝功能未繼續(xù)惡化；有18例患者雖經(jīng)停用相關藥物、保肝及對癥治療，但癥狀及肝功能仍遷延不愈。

3 討論

藥物性肝病的發(fā)病機制尚不明了，目前考慮其為多因素共同作用的結果，目前認為藥物種類、劑量、個體對藥物的敏感性、是否存在聯(lián)合用藥以及用藥時間、既往有無肝病基礎等均對藥物性肝病的產(chǎn)生有影響。目前得到認可的藥物性肝病的發(fā)病機制包括：①藥物本身及其代謝產(chǎn)物對肝臟的損傷：藥物通過肝細胞內的細胞色素酶P450進行代謝，在此過程中產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物部分具有細胞毒性，可能破壞肝細胞膜的完整性和細胞膜上的Ca2+-ATP酶，導致肝細胞內外環(huán)境中Ca2+濃度失調，細胞穩(wěn)態(tài)被破壞，導致肝細胞損傷、死亡；②藥物及其代謝產(chǎn)物介導的免疫作用：藥物及其代謝產(chǎn)物在肝細胞內是通過與各種蛋白結合進行轉運、代謝，在此過程中結合產(chǎn)物可考慮為免疫復合物，如患者體內免疫系統(tǒng)處于高敏狀態(tài)，或患者免疫系統(tǒng)對該類免疫復合物較為敏感，可導致體液免疫或細胞免疫的異常激活，進而造成肝細胞損傷，該機制所致的藥物性肝病主要受機體的致敏狀態(tài)、個體遺傳差異影響，與藥物的種類密切相關，但與藥物劑量關聯(lián)不大；③膽汁淤積：藥物及其代謝產(chǎn)物可以破壞肝細胞超微結構，抑制了Na+-K+ ATP酶，導致肝細胞對膽汁的分泌、排泄產(chǎn)生障礙，進而導致膽汁淤積、肝細胞對膽鹽的攝取和排泄能力下降，從而引起肝臟損傷[4，5]。

老年人由于對藥物的吸收、代謝、分布的特點，更易發(fā)生藥物性肝病，可能與以下因素有關：①老年人的各個臟器隨年齡增加出現(xiàn)細胞凋亡，臟器內功能細胞減少，導致相應臟器代謝功能減弱；②肝臟的體積、肝酶活性隨著年齡的增長有所減退，此外隨著患者年齡增大全身有效血循環(huán)量、肝臟的血流量同樣不可避免有所下降，導致體內的藥物及其代謝產(chǎn)物滯留時間延長；③老年患者尤其是合并心血管疾病的患者其腎臟功能受損，腎臟清除能力不同程度減弱，對于藥物的代謝、排泄有一定影響；④老年患者由于體質變化，體內組織細胞含水量降低，同時脂肪含量不同程度增加，出現(xiàn)水/脂肪比例失調，而老年患者常用的心血管疾病藥物、抗生素及抗腫瘤藥物中脂溶性藥物所占比例較大，在此基礎上，老年人體內的該類藥物滯留時間延長，分布容積增多，引發(fā)肝損傷的幾率增加；⑤老年患者常合并多種疾病，所用藥物種類繁多，經(jīng)常需要聯(lián)合用藥，同時老年患者所患疾病常需長時間用藥，較易出現(xiàn)藥物間相互作用，因此容易出現(xiàn)肝損傷[6]。

在不同人群中，引起藥物性肝病的藥物各不相同。有文獻報道引起藥物性肝病的藥物以中藥為多，其次為抗結核藥物[7，8]。而本組病例中，心血管疾病藥物（包括多種降脂藥物）、多種抗生素及數(shù)種抗腫瘤藥物是導致藥物性肝損傷的常見藥物。這與老年患者的疾病譜中心腦血管疾病、惡性腫瘤以及常并發(fā)各種感染相關。本組老年患者均為聯(lián)合用藥，如何判斷是合用藥物中的哪一種導致肝臟損傷是難點，我們主要根據(jù)藥物致肝損的臨床經(jīng)驗及文獻報道，對可能造成肝損傷的藥物分批停用，以觀察患者肝功能的情況，判斷造成肝臟損傷的藥物。老年患者藥物性肝病的臨床表現(xiàn)無特異性，且部分患者無明顯癥狀，同時老年患者藥物性肝病的潛伏期也相對較長，因此，如果臨床醫(yī)師對藥物性肝病無足夠的重視和認識，很易導致漏診和誤診。

為了有效減少老年藥物性肝病的發(fā)生，醫(yī)務人員要重視患者的藥物過敏史，避免使用相同或化學結構類似的藥物。嚴格掌握用藥指征、合理用藥。對于有肝、腎疾病基礎的老年患者，應盡量使用肝腎毒性小的藥物，并適當減少用量。此外，臨床醫(yī)師應注意不必要的聯(lián)合用藥和長療程用藥，并在用藥過程中注意隨訪老年患者的血常規(guī)、肝功能等。

[參考文獻]

[1] 吳曉寧，尤紅，賈繼東. 2002-2007年藥物性肝損害國內文獻特點分析[J]. 藥品評價，2007，4（6）：412-414.

[2] Maria VA，Victorino RM. Development and validstion of a clinical scale for the diagnosis of drug induced hepatitis[J]. Hepatology，1997，26（3）：664-669.

[3] Benichou C. Criteria of drug induced liver diaorders[J]. J Hepatol，1990，11（2）：272-276.

[4] Pauli-Magnus C，Meier PJ. Hepatobiliary transporters and drug induced cholestasis[J]. Hepatology，2006，44（4）：778-787.

[5] Bissell DM， Gores GJ， Laskin DL， et al. Drug induced liver injury： Mechanism and test systems[J]. Hepatology，2001，33（4）：1009-1013.

[6] 歷有名. 藥物性肝損害的臨床類型及診斷策略[J]. 中華肝臟病雜志，2004，12（7）：445-446.

[7] Chalassani N， Fontans RJ， Bonkovsky HL， et al. Causes， clinical features， and outcomes from a prospective study of drug induced liver injury in the united states[J]. Gastroenterology，2008，135（6）：1924-1934.

[8] 劉平，袁繼麗，倪忠強. 重視中藥的肝損傷問題[J].中國新藥與臨床雜志，2007，26（5）：388-392.

（收稿日期：2013-02-22）