子宮肉瘤的臨床研究新進展

[摘要] 子宮肉瘤為間葉細胞腫瘤，是罕見的女性生殖器惡性腫瘤，其診斷率低、惡性程度高、預后差。近年來，子宮肉瘤的發病率和死亡率呈上升趨勢，而其術前確診方法、治療及預后因素的研究一直是學者們關注的焦點。本文在發病機制、臨床病理學特征、診斷、治療與預后因素等方面對近年來國內外文獻進行總結，期望能為子宮肉瘤的臨床診治提供借鑒。

[關鍵詞] 子宮肉瘤；診斷；治療；預后因素

[中圖分類號] R711.74 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）17-0026-03

子宮肉瘤（uterine sarcoma）是一種罕見的女性生殖器惡性腫瘤，其人群發病率約為1.7/10萬，占婦科惡性腫瘤的1%～3%[1]，占子宮惡性腫瘤的3%～8%[2]，占女性生殖道惡性腫瘤的1%，其惡性程度較高，且有早期遠處轉移的傾向，預后差。子宮肉瘤是一種中胚葉肉瘤，肉瘤的組成成分是上皮組織成分的轉化或者完全分化來的。子宮肉瘤可來源于子宮肌層、基層內結締組織和子宮內膜間質，也可繼發于子宮平滑肌瘤。根據不同的組織發生來源，主要分為子宮平滑肌肉瘤（占30%）、子宮內膜間質肉瘤（占15%）、惡性苗勒管混合肉瘤即癌肉瘤（占40%～50%），且根據不同的組織學類型國際婦產科聯合會（Intemational Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO[3]）于2009年定制新的分期標準，其中惡性苗勒管混合肉瘤需參考子宮內膜癌的分期標準。近年來隨著子宮肉瘤發病率的不斷增加，關于其發病機制、臨床病理學特征、診斷、治療與預后因素等方面的研究也取得了很大進展。

1 發病機制

子宮肌瘤的發病率較低，對于其發病機制的研究尚無統一的說法，可能與月經初潮、年齡、是否生育、肥胖等因素有關。Schwartz等研究發現初潮年齡早與子宮平滑肌肉瘤發生有密切關系。Amant等提出女性激素在子宮肉瘤的病理生理方面發揮了一定的作用；也有學者認為子宮肉瘤的發生與雌激素及其受體密切相關，40%的子宮平滑肌肉瘤患者雌激素受體陽性，且提出ER、PR應作為檢測的常規。還有一些學者認為子宮肉瘤的發生與細胞內某些染色體畸變引起的基因重排、抑癌基因的雜合性丟失和Writ信號通路的下調等有關，分子標記物中的癌基因、原癌基因等對肉瘤的生長起到了調控作用。但因子宮肉瘤發病率不高，在細胞遺傳和分子標記物方面相關的研究并不多，其作用還需要進一步探討。

2 臨床表現

2.1 癥狀

子宮肉瘤早期癥狀不明顯，主要為不規則陰道流血、陰道排液、盆腔包塊和腹痛。不同組織學類型的臨床表現不同，例如子宮平滑肌肉瘤常見表現為子宮增大或腹痛，子宮內膜間質肉瘤最常見的臨床表現為不規則陰道流血，無癥狀的子宮增大、盆腔疼痛、或者明顯的盆腔包塊也較常見。而子宮苗勒管混合肉瘤85%以上表現為不規則陰道流血或者絕經后陰道流血。若腫瘤表面潰破合并感染壞死或形成潰瘍，可見大量膿性分泌物排出，味臭?；颊咦杂X下腹部包塊且迅速增大，并伴有因子宮迅速增大或瘤內出血、壞死、子宮肌壁破裂引起的急性腹痛?？捎邪螂谆蛑蹦c壓迫癥狀，出現尿頻、尿急、尿儲留、排便困難等癥狀。晚期患者出現全身消瘦、低熱、繼發性貧血、惡病質、全身衰竭或出現肺腦轉移相應癥狀。

2.2 體征

子宮增大，外形不規則，質地偏軟，宮頸口有息肉或肌瘤樣腫塊，呈紫紅色，極易出血。晚期子宮固定，肉瘤可累及盆腔側壁，也可有腹腔轉移甚至遠處轉移，不過腹水較少見。

3 病理特征

子宮肉瘤是少見的間葉源性腫瘤，其病理類型主要分為子宮平滑肌肉瘤、子宮內膜間質肉瘤、惡性苗勒管混合肉瘤即癌肉瘤。其中子宮內膜間質肉瘤還可分為低度惡性和高度惡性兩種，但高度惡性子宮內膜間質肉瘤已經被未分化子宮內膜間質肉瘤所替代。研究發現[4]，子宮平滑肌肉瘤是最常見的類型，子宮肉瘤的病理分期以Ⅰ期為主，子宮惡性苗勒管混合肉瘤的發病年齡最高。

3.1 子宮平滑肌肉瘤

起源于子宮平滑肌，大體可見肉瘤呈彌漫性增大，與子宮肌層界限不清，可有假包膜。切面魚肉狀，失去漩渦狀結構，色灰黃或黃紅相間，常伴出血壞死。鏡下見平滑肌細胞增生，大小不一，排列密集，核仁明顯，有多核巨細胞，高核分裂相（≥5/10HP），核異型性明顯。上皮樣和黏液樣子宮平滑肌肉瘤是兩個罕見的變異類型，由于他們的病理特點不同于普通的平滑肌瘤，故在顯微鏡下難以辨認。這兩種類型的核異型性不明顯，核分裂相﹤3/10HP。上皮樣子宮平滑肌肉瘤通常沒有壞死，而黏液樣子宮平滑肌肉瘤常表現為細胞減少，在缺乏核異型性及高核分裂相的情況下，其診斷取決于浸潤的界限。

3.2 子宮內膜間質肉瘤

起源于上皮間質，臨床較罕見，易復發及早期轉移，有兩種類型。

3.2.1 低度惡性子宮內膜間質肉瘤 大體可見子宮球狀增大，內膜增厚，部分呈息肉狀，切面黃色、光滑、細膩，質軟，魚肉樣，無漩渦狀結構，侵入子宮肌層，肌壁散在細小瘤結。鏡下見類似于正常增殖期子宮內膜的間質細胞，呈短梭或圓形，輕度異型，核分裂相（<10/10HP），圍繞小血管呈螺旋狀排列，有豐富的子宮內膜螺旋動脈樣小動脈，腫瘤細胞呈舌狀或島狀浸潤附近正常的子宮肌層、脈管，很少伴有出血壞死。

3.2.2 高度惡性子宮內膜間質肉瘤 大體可見腫瘤呈息肉狀，與周圍組織界限不清，壁間呈彌漫浸潤，切面灰黃色，質軟，魚肉樣，局部有出血壞死。鏡下見內膜間質細胞非典型性增生，呈短梭形或多邊形，核大致密，細胞異型明顯，核分裂相多（>10/10HP），螺旋小動脈分化不明顯，常伴有出血、壞死。腫瘤細胞壞死、缺乏平滑肌或子宮內膜間質分化。

3.3 惡性苗勒管混合肉瘤

起源于子宮內膜，伴有上皮成分，大體可見腫瘤呈息肉樣，多發性或分葉狀，底部較寬或形成蒂狀，晚期浸潤周圍組織。腫瘤質軟，表面光滑，切面見充滿黏液的小囊腔，呈灰白或灰黃色。鏡下見癌和肉瘤兩種成分，是癌的失分化的結果。

4 診斷

子宮肉瘤沒有特異的臨床癥狀和體征，故術前做出正確的診斷較困難。目前認為對于絕經后婦女的陰道流血、短期內子宮腫瘤增長迅速、腹痛應高度懷疑為子宮肉瘤；對于絕經后婦女及幼女的宮頸贅生物應警惕有無肉瘤可能。

診斷性刮宮是術前明確有無惡性病變的主要方式，刮出物送病理檢查可有助于明確診斷，且有研究發現子宮內膜間質肉瘤的術前診刮陽性率較高。外周血腫瘤標記物的測定為術前常規的輔助檢查，雖然相關報道較少，但其結果有一定的參考價值。

子宮肉瘤單純依靠術前傳統的影像學檢查（如超聲、CT、MRI等）很難明確診斷。但目前彩色多普勒超聲被認為是臨床上子宮肉瘤的常規篩查方法。有研究表明其圖像表現與子宮肉瘤的組織病理特征有較好的相關性，且典型的良、惡性病灶的超聲征象具有顯著差異。盡管其特異性差，但仍為診斷提供依據。子宮肉瘤往往表現為大量的子宮肌層浸潤，有報道[5]MRI、CT對肌層浸潤累及宮頸、盆腔淋巴結轉移等有陽性提示，其中CT臨床上多應用于對病灶遠處轉移的診斷和臨床分期，MRI則能提供更好的軟組織強度的形態學信息，在T1加權表現為不均勻高信號強度，在T2加權表現為高信號強度，臨床上多用于可疑惡性病變及轉移病灶的確診。近年來PET也逐漸應用于子宮肉瘤的術前診斷及術后檢測中。研究表明，PET有益于傳統影像技術診斷排除的不能手術的癌肉瘤患者，并提供一個維持生活質量的方法代替積極地治療。此外，在子宮肉瘤的后期治療監督中，PET被認為是早期盆腔外復發有效的檢測方法。由于子宮肉瘤易發生肺部轉移，因此有些學者認為應常規行肺部X線攝片檢查。

目前活檢是確診子宮肉瘤的金標準。Kawamura等[6]采用經宮頸細針穿刺技術對435例肌瘤樣病變進行活檢，病理組織學診斷的陽性預測值達到100%；術中剖視標本如為魚肉狀改變、邊界不清、呈浸潤性生長或伴出血、壞死等，立即送冰凍病理檢查，準確性可達95%，有助于明確診斷及決定手術范圍；而術后病理為子宮肉瘤最主要的診斷依據。

5 治療

隨著醫學的不斷發展，子宮肉瘤的治療也出現多元化的趨勢，主要的治療方式是以手術為主，輔以放、化療的綜合治療。目前放、化療的作用尚不能確定，但是一些研究證明了放療在提高早期患者的生存率及晚期腫瘤的局部控制方面的優越性；而紫杉烷類、以順鉑為基礎的化療以及異環磷酰胺的應用連同整個盆腔照射，可能增加惡性苗勒管混合肉瘤轉移患者的生存率。

5.1 手術治療

子宮肉瘤最主要的治療方式是手術治療，一般的手術方式為全子宮及雙附件切除術，但不同的病理類型其手術的范圍也有所不同。很多學者認為I期和Ⅱ期子宮平滑肌肉瘤行根治術治療最有效，Dinh等[7]回顧性分析了27例子宮平滑肌肉瘤，發現初次手術徹底切除腫瘤的患者較沒獲得手術切除的患者有更好的總生存率。然而，對于早期的子宮肉瘤患者尤其是絕經前的婦女是否保留卵巢的問題目前仍存在爭議。Kapp等[8]認為卵巢切除術對于患者的生存率并沒有獨立影響，Amant等[9]認為年齡<35歲、腫瘤<3 cm的患者，可以考慮保留卵巢。因惡性苗勒管混合肉瘤惡性程度較高，故應常規行全子宮及雙附件切除術及盆腔及主動脈旁淋巴結清掃術；因其大網膜轉移率也較高，也應視具體病情行大網膜切除術及腹膜活檢術；對于其他組織學類型的子宮肉瘤則應根據臨床期別或臨床懷疑有腫大淋巴結等具體情況行淋巴結的探查活檢或切除術。

5.2 放射治療

放射治療已成為廣泛應用的子宮肉瘤術前及術后輔助療法，子宮肉瘤中子宮平滑肌肉瘤對放療最敏感。因子宮肉瘤盆腔復發較常見，故放療是否能減少子宮肉瘤復發率和五年生存率一直是國內外學者們探索的問題，目前多數學者認為輔助放療有助于延緩復發。白萍等[10]的研究中單純手術組局部復發率（42.2%）與手術且放療組（20.7%）比較差異有統計學意義（P < 0.05）。對于放療對子宮肉瘤五年生存率是否有提高，大多數研究認為其對生存率無顯著影響。但近期有研究發現輔助放療可提高早期的癌肉瘤患者的總體生存率，Gerszten報道輔助放療可以使局部復發率下降，也可以通過減少局部復發從而減少遠處轉移的危險，使早期肉瘤患者的生存期明顯延長，但對于病變超出子宮范圍的晚期子宮肉瘤，其作用是有限的。

5.3 化學治療

子宮肉瘤主要的轉移方式為血行轉移和淋巴播散，而且具有早期血行轉移和晚期遠處轉移的特點。有研究認為術后輔助化療可有效降低子宮肉瘤的轉移率和復發率，所以術后輔以化療為主的全身治療已經得到廣泛重視。因不同病理類型的子宮肉瘤對化療敏感性不同，化療方案也沒有統一的模式，但多數采用聯合化療方案。最常用且化療效果較好的藥物有順鉑、阿霉素、異環磷酰胺、卡鉑、氮烯咪胺、長春新堿、環磷酰胺、羥基脲等。近年來紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、脂質體阿霉素、拓撲替康等也逐漸應用于子宮肉瘤聯合化療中。不過化療藥物在控制腫瘤細胞的同時還有其毒副作用需要我們重視。Wolfson等[11]研究發現盡管化療組子宮肉瘤復發率及死亡率均低于放療組，但具有嚴重的血液毒性和神經毒性。有研究表明吉昔他濱聯合多西紫杉醇化療可以明顯提高患者的整體緩解率且毒性較低，不過其最佳使用劑量仍需斟酌。目前尚無公認的高效低毒的的化療方案，新的敏感性高且毒副作用低的化療藥物已成為進一步研究的方向。

5.4 激素治療

普遍認為子宮肉瘤的發生與雌激素及其受體密切相關，Wade等[12]研究發現在60例不同組織學類型的子宮肉瘤中，子宮平滑肌肉瘤、子宮內膜間質肉瘤和惡性苗勒管混合肉瘤的雌激素受體陽性率分別為60%、78%和42%，孕激素受體的陽性率分別為60%、22%和19%，所以近年來有學者提出可以考慮用抗雌激素或孕激素藥物治療，在激素受體陽性的腫瘤化療前可試行激素治療。Yeh等[13]使用大劑量TAM（240mg/d）配合ADI化療治療子宮平滑肌肉瘤發現，無效的化療方案獲得了部分緩解，表明激素可能存在潛在的調節化療敏感性的作用。因此，盡管大樣本的研究較少，但激素治療已成為子宮肉瘤患者輔助治療的一種新的治療手段，是未來輔助治療的發展趨勢。

5.5 生物治療

生物治療是一種新的腫瘤治療方法，是基于分子生物學、分子免疫學、腫瘤學發展起來的，包括芳香化酶抑制劑、GnRHa、煙曲霉醇（TNP-470）、酪氨酸激酶抑制劑、血小板衍生生長因子受體等。有研究表明[14]，酪氨酸激酶抑制劑對于過表達的VEGF有抑制作用，可以加快腫瘤細胞凋亡，減少腫瘤細胞增殖及血管形成。有報道稱使用芳香化酶抑制劑來曲唑治療復發低度惡性子宮內膜間質肉瘤的有效率大于50%。生物治療的優點是療效明顯，耐受性更好，毒副作用小，維持機體內環境穩定等，它不僅為靶向治療提供更多的可能，更為子宮肉瘤的治療提供更多的空間。

5.6 免疫治療及其他治療

隨著機體對腫瘤的抵抗效應以及腫瘤細胞逃脫機體免疫監視等研究的深入，腫瘤免疫也成為人們研究的方向。目前樹突狀細胞被認為是啟動抗腫瘤免疫反應中功能最強的抗原提呈細胞，其啟動抗腫瘤免疫可能對晚期惡性腫瘤患者的治療有效。也有個別報道提及射頻消融（RFA）和腔鏡手術治療子宮肉瘤，這些都是值得進一步探討的新領域。

6 預后

子宮肉瘤復發率高，預后差，5年生存率I期為29%～74%，其他期別為20%～53%，但不同的組織學類型其預后有顯著性差異。子宮平滑肌肉瘤所有的分期5年總生存率為18.8%～65%，I期患者為52%～85%；子宮內膜間質肉瘤65%的患者是I、II期，35%是III、IV期。5年生存率I、II期和III、IV期分別為89.3%和50.3%；惡性苗勒管混合肉瘤65%為I期，14%為II期，21%為III期，所有分期5年總生存率為6%～38%。子宮肉瘤的預后與年齡、種族、肉瘤類型、惡性程度、腫瘤分期、有無血管、淋巴轉移、手術時機等因素有關。有研究發現絕經前患者的預后好于絕經后患者；繼發性子宮平滑肌肉瘤及低度惡性子宮內膜間質肉瘤預后相對較好；高度惡性子宮內膜間質肉瘤及惡性混合性苗勒氏管腫瘤預后差。有學者認為直徑達到6～8 cm的子宮平滑肌肉瘤有50%的淋巴轉移率，淋巴結陽性患者5年生存率較淋巴結陰性患者低[15]。

綜上所述，子宮肉瘤是一種罕見的女性生殖系統惡性腫瘤，其誤診率高，復發率較高，預后差。發病早期無特異性臨床表現，常見癥狀為不規則陰道流血、短期內迅速增長的盆腔包塊以及下腹痛，以絕經后婦女多見。目前彩色多普勒超聲是篩查子宮肉瘤的主要方法，而CT、MRI、PET也可以提供一些有助于術前診斷的信息，但其術前診斷仍需依靠診斷性刮宮及活檢確診。手術治療可用于子宮肉瘤的分期，也是子宮肉瘤治療的主要方式，術后輔助放、化療需根據個體差異進行，不過尋找高效低毒的化療方案依然是未來研究的方向。研究表明細胞工程、基因工程的成功為單克隆抗體、重組細胞因子等內源性藥物的靶向治療提供可能。隨著激素治療、生物治療、免疫治療等新的治療方式的應用，子宮肉瘤的治療正向著個體化、低毒副作用、維持機體內環境及穩態、改善患者生存質量的目標邁進，是未來發展和研究的方向。

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（收稿日期：2013-04-23）