紫杉醇聯合卡鉑周療和三周療法治療上皮性卵巢癌的療效比較

[摘要] 目的 比較紫杉醇聯合卡鉑作為上皮性卵巢癌的一線化療方案時，紫杉醇每周給藥與每三周給藥的安全性、療效、平均復發時間及化療后2年生存率。 方法 根據中國婦科腫瘤學組2005年報道，將78例上皮性卵巢癌患者隨機均分為紫杉醇每周給藥組及每3周給藥組各39例，分別于2個療程及6個療程后評價療效。 結果 兩組在骨髓III～IV度抑制方面的發生率統計學上有顯著性差異；而其它毒性的發生率、總有效率、平均復發時間、2年生存率無顯著性差異。 結論 紫杉醇聯合卡鉑每周給藥方案較每3周給藥方案骨髓抑制發生率較低；但在總療效、平均復發時間及2年生存率方面效果相當。

[關鍵詞] 上皮性卵巢癌；化療；紫杉醇

[中圖分類號] R773 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）17-0037-03

卵巢癌是女性生殖器官常見的腫瘤之一，其中90%為上皮性卵巢癌。卵巢癌在婦科惡性腫瘤中占2.4%～5.6%，但死亡率始終位于婦科惡性腫瘤首位，5年生存率在30%左右。近20年來卵巢癌的發病率有明顯增加的趨勢。目前臨床上對于上皮性卵巢癌的治療主要包括腫瘤細胞減滅術及術后6個療程的以鉑類為基礎的聯合化療，首選一線方案為卡鉑加紫杉醇（三周療法）的聯合化療。根據紫杉醇的藥代動力學特點，近年來紫杉醇周療日益受到臨床重視，但大樣本隨機對照研究少見。我院聯合廣州軍區總醫院婦產科對2006～2010年的上皮性卵巢癌患者進行了紫杉醇周療的前瞻性隨機對照研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用2006年1月～2010年10月78例卵巢癌患者資料，參照中國婦科腫瘤學組2005年報道[1]，均滿足：①經術后病理學證實的上皮性癌；②經過滿意的腫瘤細胞減滅術后（殘余瘤<2 cm）；③肝腎功能基本正常：④骨髓功能正常；⑤預計生存期6個月以上；⑥可以隨訪。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②明顯的心臟疾病；③明確對紫衫醇過敏。

1.2 患者基本情況

周療組及3周療組各39例，患者的平均年齡53.4歲。晚期患者（FIGOIII～IV期）61例，占78%，均獲得滿意的腫瘤細胞減滅術，其中周療組30例，3周療組31例。3周療法組平均隨診時間為（18.7±4.73）個月，周療組平均隨診時間（22.9±5.37）個月，兩組患者均為隨機分配，在年齡、臨床分期、組織類型均無顯著性差異（表1）。

1.3 方法

治療方案完全遵照婦科腫瘤學組2005年報道[1]的給藥方案：周療組：紫杉醇（美國施貴寶公司生產）70 mg/m2·周，靜滴，共6周。卡鉑（美國施貴寶公司生產）僅在第1周、第4周用完紫杉醇后給藥，劑量按AUC5.0計算。8周為1個療程，化療6周，休息2周，16周后評價療效。3周組：每療程的第1天予紫杉醇+卡鉑聯合靜脈給藥。劑量：紫杉醇175 mg/m2，持續3 h靜滴。卡鉑按AUC 5.0計算。3周為1個療程，6個療程（18周）后評價療效。用藥前預處理，給藥順序及注意事項兩組均按化療藥物說明書進行。

1.4 評價指標

①按WHO實體瘤的近期療效評價標準：完全緩解（CR）；部分緩解（PR），無變化（NC）及病程進展（PD），其中CR+PR為有效（OR）；②腫瘤復發的平均時間；③毒副反應按WHO抗癌藥物急性及亞急性毒副反應分級標準評估（包括血液毒性、肝腎毒性、超敏反應、神經毒性、心臟毒性、胃腸道毒性及脫發）。④2年生存率。

1.5 統計學分析

采用統計學軟件SPSS17.0進行處理。兩樣本均數比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，用Kaplan-Meier生命統計法繪制生存曲線。

2 結果

2.1 兩組患者化療后的毒副反應比較

紫杉醇周療組與3周療組的毒副反應分布相似，以骨髓抑制為主，嘔吐、脫發明顯，關節肌肉疼痛及感覺異常也常見。周療組III～IV度骨髓抑制發生率為23%，3周療組發生率為49%，兩組比較有顯著性差異（χ2=5.57，P < 0.05），其余毒副反應兩組相比較無顯著性差異（P > 0.05）。78例患者中出現骨髓Ⅲ～Ⅳ度抑制的60歲以上患者18例，占64%，其中12例在3周療組，6例在周療組（表2）。

2.2 臨床療效

78例均可評價療效，其中周療組中，CR 0例，PR 32例，NC 6例，PD 1例，總有效率82.1%；3周療組中，CR 1例，PR 27例，NC 9例，PD 2例，總有效率71.8%。兩組總有效率相比較無顯著性差異（χ2=1.156，P > 0.05）。見表3。

2.3 腫瘤復發的平均時間

復發的評價標準：①CA125升高；②影像學檢查發現腫塊；③出現胸腹水或不明原因腸梗阻。以上條件中存在任意一項均考慮腫瘤復發。周療組腫瘤復發的平均時間為12.7個月（標準差為3.55），3周療法組腫瘤復發的平均時間為14.3個月（標準差為4.08），兩組比較差異無統計學意義（P > 0.05）。

2.4 年生存率的情況

周療組的1年生存率為89.7%，2年生存率為67%；3周療組的1年生存率為87.2%，2年生存率為64%；兩組2年生存率比較無統計學意義（χ2=0.026，P > 0.05，圖1）。

3 討論

卵巢癌在婦科惡性腫瘤中所占的百分率為2.4%～5.6%，但死亡率始終位于婦科惡性腫瘤首位，5年生存率在30%左右，近20年來卵巢癌的發病率有明顯增加的趨勢。目前臨床上對于上皮性卵巢癌的治療主要包括腫瘤細胞減滅術及以鉑類為基礎的聯合化療，而有效的化療方案是改善患者生存率的重要手段之一。紫杉醇聯合卡鉑是目前上皮性卵巢癌首選的一線化療方案。根據新近的研究發現[2]，小劑量的持續的紫杉醇治療可延長卵巢癌患者無瘤生存期及總生存時間，高效低毒的化療才是理想的化療方案。

根據20世紀90年代中期的研究[3，4]，紫杉醇的抗癌療效與藥物和腫瘤細胞的作用時間呈正相關。紫杉醇每周用藥方案比較常規的每3周用藥方案用藥量小且易于維持紫杉醇有效的血藥濃度。近年來關于紫杉醇每周用藥的臨床研究報道較多，可見于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等[5-9]，結果均顯示出每周療法與三周療法的療效相似，而毒副反應較后者明顯減輕。我國婦科腫瘤學組也在2000～2003年針對于上皮性卵巢癌使用紫杉醇和卡鉑聯合化療并作為一線化療方案時，開展了關于紫杉醇周療與三周療法的多中心隨機對照研究[1]，同樣顯示出紫杉醇周療的臨床療效與三周療法相同。無論在CA125下降的滿意率、復發和未控情況、平均腫瘤復發時間、還是在平均腫瘤無進展時間和1年及2年的生存情況等方面，兩組比較差異均無統計學意義。紫杉醇周療的骨髓抑制發生率明顯低于3周療法，其他的毒性作用與3周療法相似，故為卵巢癌的一線化療提供了一個理想的方案。基于此背景，我院聯合廣州軍區廣州總醫院也于2006年始進行兩方案的臨床比較，本研究結果表明：紫杉醇聯合卡鉑的周療方案與三周療法方案比較，在總有效率，腫瘤復發的平均時間及2年生存率方面均無顯著性差異（P > 0.05）。而對于骨髓的抑制（Ⅲ～Ⅳ度），兩組方案有顯著性差異。周療組的發生率為（23%，9/39），3周療組的發生率為（48.7%，19/39）。其中60歲以上的老年患者占總骨髓抑制患者的比例為周療組21%（6/28），3周療組43%（12/28）。其他毒副反應如周圍神經毒性、消化道癥狀、肝腎功能、心功能等均無統計學差異。與上述婦科腫瘤學組的研究結果相似，說明對于老年患者，紫杉醇周療方案較3周療法方案更低毒，更安全，耐受性更好。

本研究結果初步表明：雖然周劑量和3周劑量的紫杉醇聯合順鉑方案治療上皮性卵巢癌近期療效與2年生存率相似，但周劑量組嚴重骨髓抑制的發生率低于3周劑量組，尤其在老年患者中，紫杉醇周療更安全，低毒，具有一定的合理性，值得臨床推廣。

[參考文獻]

[1] 沈鏗，李孟達，豐有吉，等. 紫杉醇周療和三周療法作為卵巢癌一線化療的多中心對照研究[J]. 中華醫學雜志，2005，85（30）：2099-213.

[2] Glaze S，Teitelbaum L，Chu P，et al. Dose-dense Paclitaxel with Carboplatin for advanced ovarian cancer： a feasible treatment alternative[J].J Obstet Gynaecol Can，2013，35（1）：61-67.

[3] Lopes NM，Adams EG，Pitts TW，et al. Cell kill kinetics and cell cycle effects of taxol on human and hamster ovarian cell lines[J]. Cancer Chemother Pharmacol，1993，32（3）：235-242.

[4] Milross CG，Mason KA，Hunter NR，et al. Relationship of mitotic arrest and apoptosis to antitumor effect of paclitaxel[J]. J Natl Cancer Inst，1996，88（18）：1308-1314.

[5] Qi M，Li JF，Xie YT，et al. Ouyang T. Weekly paclitaxel improved pathologic response of primary chemotherapy compared with standard 3 weeks schedule in primary breast cancer[J]. Breast Cancer Res Treat，2010，123（1）：197-202.

[6] Ruiz M，Salvador J，Bayo J，et al. Lopez-Ladrón A.Phase-II study of weekly schedule of trastuzumab，paclitaxel，and carboplatin followed by a week off every 28 days for HER2+ metastatic breast cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol，2008，62（6）：1085-1090.

[7] Sorbe B，Graflund M，Horvath G，et al. Phase II study of docetaxel weekly in combination with carboplatin every 3 weeks as first-line chemotherapy in stage IIB to stage IV epithelial ovarian cancer[J]. Int J Gynecol Cancer，2012，22（1）：47-53.

[8] Sakakibara T，Inoue A，Sugawara S，et al. Randomized phase II trial of weekly paclitaxel combined with carboplatin versus standard paclitaxel combined with carboplatin for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer[J]. Ann Oncol，2010，21（4）：795-799.

[9] Ladoire S，Rambach L，Quipourt V，et al. Feasibility and safety of weekly sequential epirubicin-paclitaxel as adjuvant treatment for operable breast cancer patients older than 70 years[J]. Clin Breast Cancer，2011，11（4）：235-240.

（收稿日期：2013-03-29）