中醫藥預防肺結核初治化療中肝損害的臨床觀察

[摘要] 目的 觀察抗結核藥物所致肝損害的臨床特征及自行研制的中醫藥復方預防肝損害的臨床效果并分析其機制。 方法 選用肺結核初治化療的患者204例，隨機分為空白組、對照組和治療組各68例，以不同時間作為觀察點，以膽紅素、轉氨酶、堿性磷酸酶等生化指標作為觀察項目，觀察各組中抗結核藥物所致肝損害的發生情況。 結果 各組肝損害絕大多數發生在抗癆開始2個月內，尤其是2周內發生率最高，占所有肝損害病例的48.00%；對照組和治療組的肝損害發生率分別是11.94%和6.06%，均低于空白組的20.00%，差異有統計學意義（P < 0.05），且治療組更顯療效優勢。 結論 自行研制的中藥復方可明顯降低肺結核化療所致肝損害的發生率，避免了臨床上中斷治療的現象，且其價格低廉，適合在臨床中推廣。

[關鍵詞] 肺結核化療；藥物性肝損害；中醫藥預防

[中圖分類號] R259 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）17-0127-02

肺結核（pulmonary tuberculosis）在本世紀仍然是嚴重危害人類健康的主要傳染病，是全球關注的公共衛生和社會問題，也是我國重點控制的主要疾病之一。在肺結核化療過程中，以肝功損害、胃腸反應等毒副反應最常見，占所有毒副反應的72.68%[1]。有效預防肺結核化療毒副作用的發生，從而消除或減輕患者的痛苦，是肺結核臨床醫治中非常重要的環節。筆者經臨床多年實踐，應用傳統中醫藥預防抗結核藥物肝損害，取得較好效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2007年1月～2012年5月肺結核初治患者204例，其中男133例，女71例，年齡16～81歲，平均（39.5±19.8）歲，全部病例均按衛生部印發的《結核病預防控制工作規范（2007年）》的診斷和治療標準進行。

1.2 治療方法

將就診患者隨機分為空白組、對照組和治療組各68例，三組患者的年齡、性別、病情等差異無統計學意義（P > 0.05）[2]。因為不良反應大多數發生在化療的開始2個月內，故本研究的預防性用藥設計在化療前2個月[1]。

1.2.1 空白組 利福平（R）0.45 g，異煙肼（H）0.3 g，乙胺丁醇（E）0.75 g，晨起空腹頓服。吡嗪酰胺（Z）0.75 g，2次/d，口服。服用2個月后，改服異煙肼、利福平，到完成療程。

1.2.2 對照組 在空白組治療方案中，加用護肝片（黑龍江葵花藥業股份有限公司）。具體用法：每天3次，每次4片。同化療一起開始進行，療程2個月。

1.2.3 治療組 在空白組治療方案中，加用我們精心研制的中藥復方（組方：南五味子、輪葉黨參、光山藥、北黃芪、炙甘草、炙柴胡等），每天1劑，水煎服，分2次服用。同化療一起開始進行，療程2個月。

1.3 觀察指標

觀察歸納各組肝損害出現時間、例數，其中肝損害包括轉氨酶升高、黃疸、乳酸脫氫酶升高、堿性磷酸酶升高、谷氨酰轉肽酶升高等其中一項或以上[3]。谷丙轉氨酶（ALT）正常參考值≤40 U/L，血清總膽紅素（TBIL）正常參考值≤19 μmol/L，乳酸脫氫酶（LDH）正常參考值≤220 U/L，堿性磷酸酶（ALP）正常參考值≤150 U/L，谷氨酰轉肽酶（GGT）正常參考值≤58 U/L；分別采用0.5、1、2個月及2個月后（停用干預藥物后到化療結束的時間段）作為觀察點。

1.4 統計學處理

采用SPSS 13.0統計學軟件包進行分析，率的比較采用χ2檢驗，檢驗水準а=0.05。

2 結果

2.1 各組肝損害發生時間、例數及比例分布

治療結束后，共有6例脫落病例（空白組3例、對照組1例、治療組2例），各組肝損害出現的時間、例數及比例見表1。各組肝損害絕大多數發生在抗癆開始2個月內，尤其是2周內發生率最高，占所有肝損害病例的48.00%；治療結束后，對照組和治療組的肝損害發生率分別是11.94%和6.06%，均低于空白組的20.00%，采用χ2檢驗，差異有統計學意義（P < 0.05），且治療組更顯療效優勢；停用預防性藥物后，對照組有少數病例仍發生肝損害，治療組在停用預防性中藥后到治療結束無再發肝損害病例。

2.2 肝損害患者不同肝損害類型的分布

對發生肝損害的病例，根據肝功能化驗指標情況，進一步分析其肝損害類型。參考文獻[3]把以轉氨酶升高為主要表現特征的病例歸為肝細胞炎癥壞死型；以黃疸升高、堿性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶等升高為主要表現特征的病例歸為膽汁淤積型；二者均突出者歸為混合型。各組發生肝損害的類型及例數見表2。各組肝損害的表現均以肝細胞炎癥壞死型為主，共17例，占所有發生肝損害病例（25例）的68%，其表現類似急性病毒性肝炎；而膽汁淤積型占20%；混合肝損害型僅占12%。

3 討論

本研究表明，抗癆藥物引起肝損害多在治療開始的2個月內發生，占所有發生肝損害病例數的88.00%，尤其是2周內發生率最高，占肝損害病例的48.00%。分析其原因，可能與抗癆治療前2個月為化療強化期、抗癆藥物使用較多有關[4]。我們在臨床中預防性治療抗癆藥物肝損害，可主要集中在化療開始的前2個月，這樣既節約了患者的醫治成本，又起到很好的預防目的，事半功倍。其表現以肝細胞的炎癥壞死為主，以急性肝損害為主要發病方式，認為可能與抗癆藥物，特別是異煙肼、利福平、吡嗪酰胺誘導細胞色素P450增加了對肝臟的毒性作用有關。有人認為與抗癆藥物的“毒性”或“過敏”有關[5]。抗癆藥物發生肝損害，一般認為受多種因素影響，例如高齡、女性、酗酒、乙肝或丙肝感染、HIV感染、低蛋白血癥等，肝臟是藥物生物轉化的主要場所，其對外來化合物的代謝過程可分為Ⅰ相反應和Ⅱ相反應，Ⅰ相反應主要是由P450介導的氧化反應，可使化合物轉化為極性較高的物質；Ⅱ相反應使有活性的代謝產物與葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽等結合，轉化為無毒性的水溶性高的物質，易于排泄。朱冬林等認為抗癆藥物進入肝臟，形成酶促反應代謝產物，代謝產物作為免疫原與內源性蛋白結合而使肝臟發生免疫性損傷或直接使肝細胞中毒[6]。

肺結核屬于中醫“肺癆”，主要是因為體質虛弱、氣血不足、感染癆蟲所致，內在病理基礎是陰血虧虛、虛火偏旺；肝臟具有“陽常有余、陰常不足”的生理特點，二者在生理、病機上有密切關聯，因此肺癆的患者容易導致肝臟的生理功能紊亂，有其內在原因，而出現納差、乏力、脅痛、口苦、黃疸等肝膽病癥；另外，抗癆藥物易傷脾胃，脾胃運化失常，導致氣機不暢、肝失疏泄，而出現肝病相應癥候。因此，本研究中所運用中醫藥復方，以“養陰血、益中氣、調氣機”為立方原則，五味子養肺、肝、胃之陰，選為君藥；黃芪、黨參、山藥調理中氣，以和為順，并防君藥之陰柔損陽；柴胡疏達肝氣，調暢氣機，甘草緩急止痛、調和諸藥。方中藥物順應人體生理機能，共奏益氣養陰、調暢氣機、陰平陽秘的作用。近年來文獻[7-9]報道五味子、黃芪、黨參、山藥、甘草等具有修復和保護肝細胞、保護胃黏膜、抗氧化、增強免疫力等諸多作用。其機制可能是本研究中藥復方能降低體內脂質過氧化產物丙二醛（MDA）水平，提高血清中的超氧化物歧化酶（SOD）活力，清除體內過多的自由基，調節肝臟新陳代謝，降低肝細胞損傷時所致升高的酶譜活性水平，對損傷的肝細胞有顯著的修復和保護作用。本研究表明，中醫藥預防性治療，可以降低抗癆藥物所致肝損害的發生率，而作者自行研制的中醫復方在預防肝損害方面效果甚佳。

有效預防抗結核藥物肝損害等毒副反應，是保障抗結核化療方案能順利進行的重要條件，采用中醫藥預防性治療，療效顯著，價格低廉，應在臨床中大力推廣。

[參考文獻]

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（收稿日期：2013-04-17）