21三體綜合征并發(fā)急性巨核細(xì)胞白血病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

[摘要] 兒童急性巨核細(xì)胞白血病（AMKL）是臨床上罕見的疾病，國(guó)內(nèi)診斷率較國(guó)外低，分析原因可能是對(duì)該病缺乏認(rèn)識(shí)。而21三體綜合征患者并發(fā)急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)是普通患兒的20倍，尚有資料顯示21三體綜合征患兒一旦患急性髓系白血病（AML），2/3者為AMKL。本研究目的是通過(guò)實(shí)例來(lái)分析21三體綜合征患兒并發(fā)急性巨核細(xì)胞白血病的臨床表現(xiàn)、分子生物學(xué)特征及預(yù)后因素，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，減少誤診和漏診的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 21三體綜合征；兒童；急性巨核細(xì)胞白血病；骨髓增生異常綜合征

[中圖分類號(hào)] R733.71 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）17-0134-02

急性巨核細(xì)胞白血病（acute megakaryoblastic leukemia，AMKL或FAB亞型M7） 是巨核系造血細(xì)胞被阻滯在某一分化階段并異常增殖所致的白血病。本病在兒童，是臨床上特別少見的一種類型，國(guó)內(nèi)目前罕見報(bào)道，并且尚沒(méi)有該病發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)，分析原因可能是對(duì)該病缺乏認(rèn)識(shí)。但在國(guó)外報(bào)道較多，研究亦比較深入。現(xiàn)通過(guò)我院近期收治的一例兒童AMKL的演變過(guò)程來(lái)分析該病的臨床表現(xiàn)、分子生物學(xué)特征以及預(yù)后因素的評(píng)估。

1 病例資料

患兒，女，18個(gè)月，21三體綜合征患兒（既往已行染色體檢查確診），于2012年3月因“血小板減少”在我院骨髓檢查確診為特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP），因家長(zhǎng)比較謹(jǐn)慎，來(lái)我院之前已在鄭州大學(xué)一附院行骨髓檢查確診。入院后檢查：21三體特殊面容，四肢及面部布滿針尖樣出血點(diǎn)，無(wú)肝脾腫大，血常規(guī)示紅、白二系細(xì)胞均無(wú)異常，無(wú)相關(guān)感染證據(jù)，復(fù)合ITP診斷。給予靜脈丙球每天400 mg/kg×5 d沖擊治療后血小板自2×109/L升至73×109/L，患兒出血點(diǎn)消失，病情穩(wěn)定出院。2個(gè)月后患兒以相同癥狀再入院，復(fù)查骨髓仍符合ITP骨髓象，給予大劑量甲基強(qiáng)的松龍每天30 mg/kg×3 d，復(fù)查血常規(guī)示血小板自4×109/L升至70×109/L，出院并給予強(qiáng)的松每天1 mg/kg維持治療，血小板可維持在30×109/L以上。2012年8月患兒再次出現(xiàn)上述癥狀，并伴有輕度貧血，復(fù)查骨髓可見病態(tài)造血，診斷為骨髓增生異常綜合征（MDS），增加口服強(qiáng)的松劑量至每天2 mg/kg維持。患兒貧血呈進(jìn)行性緩慢加重，無(wú)皮膚出血表現(xiàn)，無(wú)肝脾及淋巴結(jié)腫大，一般情況尚好。2012年10月患兒出現(xiàn)發(fā)熱，查外周血可見幼稚細(xì)胞占4%，復(fù)查骨髓象示：大量幼稚型巨核細(xì)胞，細(xì)胞大小不均，以小細(xì)胞為主，骨髓細(xì)胞免疫分型顯示CD41+CD61+，同時(shí)染色體數(shù)目測(cè)定顯示21三體核型，未行融合基因檢查等，確診為急性巨核細(xì)胞白血病（AMKL）并發(fā)肺部嚴(yán)重感染，后放棄治療。

2 討論

AMKL在兒童中的發(fā)病率目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)統(tǒng)計(jì)資料，但在陳立君、馬軍等1996年的報(bào)道中顯示1388例急性白血病人中包括成人和兒童，共有16例AMKL，占同期急性白血病的1.2%，較日本報(bào)道的5.7%為低，更低于歐美報(bào)道的12%[1]。國(guó)外的統(tǒng)計(jì)資料顯示兒童中大約3/5的AMKL患者為21三體綜合征患者[2]，尚有資料顯示先天愚型患兒一旦患急性髓系白血病（AML），2/3者為AMKL[3]。21三體綜合征患者并發(fā)急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)是普通患兒的20倍[4]。

21三體綜合征又稱先天愚型或Down綜合征（Down syndrome DS）是小兒染色體病中最常見的一種，活嬰中發(fā)生率為1/（600～800）。在先天愚型的新生兒中大約10%可發(fā)展成為暫時(shí)性骨髓造血紊亂（TMD），而這些患兒最終有約20%～30%的患兒發(fā)展成為急性巨核細(xì)胞性白血病[4]，在疾病演變過(guò)程中部分病例出現(xiàn)短暫的MDS[5]。大部分在3歲之前患病[6]，中位患病年齡為21個(gè)月（8～38個(gè)月）[2]。在這一疾病演變過(guò)程中，GATA-1基因突變起到至關(guān)重要的作用[7]。GATA-1的表達(dá)嚴(yán)格限制于造血細(xì)胞系，主要調(diào)控紅系和巨核系的增殖和分化，對(duì)肥大細(xì)胞系及嗜酸性粒細(xì)胞系也起一定作用。GATA-1基因編碼的轉(zhuǎn)錄因子，是紅系和巨核系細(xì)胞發(fā)育和分化成熟所必需。GATA-1的活性末端區(qū)域的突變?cè)诎橛蠨S的AMKL患者（DS-AMKL）中已經(jīng)被鑒定，且在TMD中亦可檢測(cè)到[8-9]。幾乎在所有DS-AMKL患者中均能檢測(cè)到GATA-1的突變[10]，但也有罕見的其他突變報(bào)道[11]。而非先天愚型的AMKL小兒中，GATA-1的突變罕見，但常伴有21號(hào)染色體數(shù)目的改變，還可檢測(cè)到DS-AMKL患兒中檢測(cè)不到的變異：JAK3 、 JAK2 和TP53。在成人AMKL中GATA-1的突變、21號(hào)染色體數(shù)目及JAK3、 JAK2 和TP53變異均較罕見[12]。

AMKL的一般臨床表現(xiàn)與其他急性白血病無(wú)差異，但在DS-AMKL患兒中女性多于男性，原因不明，且血小板減少及白細(xì)胞減少更為多見[3]。患者的骨髓細(xì)胞形態(tài)表現(xiàn)呈多態(tài)性，原始細(xì)胞大小不等，相差懸殊，染色質(zhì)可變，可見多核[13]。且在DS-AMKL患者中細(xì)胞形態(tài)學(xué)和分子免疫學(xué)顯示骨髓白血病細(xì)胞較普通AMKL患者更不成熟[2]。依據(jù)患者的典型臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，AMKL的診斷并不困難。

由于AMKL臨床上少見，其最優(yōu)化的治療方案尚在探索中。國(guó)外研究顯示GATA-1基因的突變可以引起胞嘧啶核苷脫氨酶的表達(dá)下調(diào)，從而降低了阿糖胞苷的降解速度，增加了阿糖胞苷在細(xì)胞內(nèi)的濃度，可利用小劑量阿糖胞苷化療[14]。相反，另一研究顯示DS-AMKL患者能耐受較強(qiáng)的化療，且小劑量阿糖胞苷化療對(duì)比強(qiáng)化療，5年無(wú)病生存率有顯著差異（45% vs 80.3%，P < 0.01），5年總生存率無(wú)差異（64.4% vs 76.8%，P = 0.08），建議應(yīng)用加強(qiáng)化療，包括阿糖胞苷和蒽環(huán)類藥物[15]。

AMKL在兒童中總體預(yù)后良好，國(guó)外研究顯示伴有GATA-1基因突變的AMKL患者預(yù)后良好[14]。體外實(shí)驗(yàn)表明CD36高表達(dá)在DS-AMKL和非DS-AMKL均對(duì)化療藥物敏感，有較好的預(yù)后[16]。幾乎所有的DS-AMKL患者均伴有GATA-1基因突變，相反非先天愚型AMKL患兒GATA-1的突變罕見，統(tǒng)計(jì)資料顯示DS-AMKL患者10年總生存率79%稍高于非先天愚型患兒AMKL的76%，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2]。年齡大于3歲的DS-AMKL患者預(yù)后較差[6]。ABCG2編碼的轉(zhuǎn)錄蛋白在很多癌癥中與多重耐藥有關(guān)，其高表達(dá)提示預(yù)后較差，研究顯示在非先天愚型患兒AMKL中均有ABCG2的高表達(dá)，提示該類患兒預(yù)后較差[17]。

本例患兒為女性患兒，年齡小于3歲，21三體畸形，其有典型的骨髓造血紊亂表現(xiàn)，以血小板減少為主，且經(jīng)歷了MDS的短暫過(guò)程，隨后轉(zhuǎn)變?yōu)锳MKL，與文獻(xiàn)報(bào)道的典型的21三體綜合征患兒罹患AMKL的臨床過(guò)程完全吻合。我們通過(guò)骨髓的相關(guān)檢測(cè)，結(jié)合疾病的典型演變過(guò)程，AMKL的診斷明確。遺憾的是我們未行基因的檢測(cè)，是否亦存在GATA-1基因的突變以及對(duì)預(yù)后的評(píng)估是否關(guān)聯(lián)不能驗(yàn)證，且患兒放棄了治療，這對(duì)我們今后臨床治療經(jīng)驗(yàn)的積累是一大缺憾。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 展昭民，陳立君，馬軍，等. 急性巨核細(xì)胞白血病臨床研究[J]. 中華血液學(xué)雜志，1996，10（10）：570-571.

[2] Hama A，Yagasaki H，Takahashi Y. Acute megakaryoblastic leukaemia （AMKL） in children： a comparison of AMKL with and without Down syndrome[J]. British Journal of Haematology，2008，140（5）：552-561.

[3] Zeller B，Gustafsson G，F(xiàn)orestier E. Acute leukaemia in children with Downsyndrome： a population-based Nordic study[J]. Br J Haematol，2005，128（6）：797-804.

[4] Kanegane H，Watanabe S，Nomura K. Distinct clones are associated with the development of transient myeloproliferative disorder and acute megakaryocytic leukemia in a patient with Down syndrome[J]. Int J Hematol，2007，86（3）：250-252.

[5] Tavil B，Cetin M，Tuncer M. CD34/CD117 positivity in assessment of prog nosis in children with myelodysplastic syndrome[J]. Leuk Res，2006， 30（2）：222-224.

[6] Kawamura M，Kaku H，Taketani T. Mutations of GATA1， FLT3， MLL-partial tandem duplication，NRAS，and RUNX1 genes are not found in a 7-year-old Down syndrome patient with acute myeloid leukemia（FAB-M2）having a good prognosis[J]. Cancer Genet Cytogenet，2008，180（1）：74-78.

[7] Cushing T，Clericuzio CL，Wilson CS. Risk for leukemia in infants without Down syndrome who have transient myeloproliferative disorder[J]. J Pediatr，2006，148（5）：687-689.

[8] Xu G，Nagano M，Kanezaki R. Frequent mutations in the GATA-1 gene in the transient myeloproliferative disorder of Down syndrome[J]. Blood，2003，102（8）：2960-2968.

[9] Brink DS. Transient leukemia （transient myeloproliferative disorder， transient abnormal myelopoiesis） of Down syndrome[J]. Adv Anat Pathol，2006，13（5）：256-262.

[10] Pine SR，Guo Q，Yin C. Incidence and clinical implications of GATA1 mutations in newborns with Down syndrome[J]. Blood，2007，110（6）：2128-2131.

[11] Xu G，Kato K，Toki T. Development of acute megakaryoblastic leukemia from a minor clone in a Down syndrome patient with clinically overt transient myeloproliferative disorder[J]. J Pediatr Hematol Oncol，2006，28（10）：696-698.

[12] Hama A，Muramatsu H，Makishima H. Molecular lesions in childhood and adult acute megakaryoblastic leukaemia[J]. Br J Haematol，2012，156（3）：316-325.

[13] Shukla J，Rai S，Singh VP. Acute megakaryoblastic leukaemia： a clinico-haematological profile of five cases[J].Indian J Pathol Microbiol，2004，47（2）：266-268.

[14] Ariffin H，Garcia JC，Daud SS. GATA1 mutations in patients with down syndrome and acute megakaryoblastic leukaemia do not always confer a good prognosis[J]. Pediatr Blood Cancer，2009，53（1）：108-111.

[15] Tandonnet J，Clavel J，Baruchel A. Myeloid leukaemia in children with Down syndrome： report of the registry-based French experience between 1990 and 2003[J]. Pediatr Blood Cancer，2010，54（7）：927-933.

[16] Savaan S，Buck S，Raimondi SC. CD36（thrombospondin receptor） expression in childhood acute megakaryoblastic leukemia： in vitro drug sensitivity and outcome[J]. Leuk Lymphoma，2006，47（10）：2076-2083.

[17] Campbell PK，Zong Y，Yang S. Identification of a novel，tissue-specific ABCG2 promoter expressed in pediatric acute megakaryoblastic leukemia[J]. Leuk Res，2011，35（10）：1321-1329.

（收稿日期：2013-04-12）