胃滯留緩釋片的研究進展

[摘要] 研究胃滯留緩釋片類型和特點，并結合近年來國內外在胃滯留緩釋片體內外評價方法進行了分析，總結了該藥物在未來的發展前景。

[關鍵詞] 胃滯留緩釋片；研究；生物利用度；評價

[中圖分類號] R96 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2013）05（b）-0182-02

胃滯留緩釋片是對滯留在胃液中，并能夠同時延長藥物在胃中停留的時間，使藥物能夠快速吸收，使藥物生物利用度不斷增強的一種緩釋劑型藥物。近2年，胃滯留緩釋片因其簡單的制備工藝、明確的緩釋機理和便于生產等眾多特性，使其受到學術界的廣泛關注[1]。同時由于胃滯留緩釋片的釋放過程較為緩慢，且血濃度變化波動非常穩定，既可防止血濃度變化過大造成的不良反應，還可確保藥物治療效果達到最佳；特別是針對胃內局部疾病的治療，但由于酸刺激過大或酸性環境的不穩定性使得藥物使用受到非常大的限制。

1 胃滯留緩釋片的類型

根據相關文獻資料了解到，胃滯留緩釋片可以分為膨脹型、高密度沉降型和生物粘附型等，及其他能夠幫助胃排空的制劑。

1.1 膨脹型胃滯留緩釋片

胃內容物必然會經過的地方稱之為幽門，其直接通過情況為（12.8±7） mm。膨脹型胃滯留劑型是一種進入到胃內后會非常快速地膨脹，使其直接超過幽門直徑，因此無法迅速將其排除體外，以此來達到滯留在胃內的目的，使其藥物作用時間得到有效延長。當藥物的作用時間充足后，將隨之溶蝕并逐漸變小，隨后被排除體外。膨脹型胃滯留制劑通常情況下應當滿足以下3個條件：在進入胃部后，能夠快速膨脹，避免隨內容物被排出體外；其體積較小，便于患者順利服用；在完成藥物的釋放后，會迅速被吸收變小，并隨內容物被排出。根據相關文獻資料了解到，將該藥物設計為一種凝膠化后體積快速增長2～50倍的胃滯留緩釋片，其直徑不僅超過了幽門直徑，同時其藥物作用時間更加長久。該技術于2003年成功上市，取得了較好反響。

1.2 高密度沉降型胃滯留緩釋片

高密度沉降型胃滯留緩釋片主要是指在胃滯留緩釋片中加入高密度藥用輔料，增強其總密度，使其超過胃內容物的密度，在服用制劑后，藥物會迅速沉降到胃內，并被胃褶皺充分包裹起來，使其不會迅速被排除體外，進而達到延長藥物胃內作用時間的目的，確保生物利用度不斷提高。根據文獻資料顯示，大多采用藥用鐵粉作為輔料，使緩釋劑的密度增大，通過這種方法出現了法莫替丁胃內沉降單層滲透泵片劑。根據體外釋放試驗結果發現：服用藥物12 h內藥物以零級釋放模型累計釋放達到99.25%；而經過體內試驗結果證實，其滯留胃內的時間為7 h。由此可知，這種加入藥用鐵粉的方法，在增強密度的同時，還能幫助滲透泵中藥物充分釋放。經過藥物中的鐵粉與胃液中的鹽酸反應后，藥物的密度也隨之變小，隨后排出體外。盡管已經通過動物體內試驗對高密度沉降型胃滯留緩釋片進行了研究，但還未對可能造成的人體不良反應進行研究，因此該藥物的研究，仍然停留在實驗階段。

1.3 生物粘附型胃滯留緩釋片

生物粘附型胃滯留緩釋片是指在緩釋劑中加入高分子輔料，使其對生物黏膜產生一種非常特殊黏合力，能夠僅僅附著在上皮細胞上，使其能夠延長胃內作用時間，使藥物能夠充分四防，進而達到提高治療效果和生物利用度的目的。當前，大多采用天然黏附材料作為高分子輔料，例如：海藻酸、羧甲基淀粉、果膠等；同時半合成黏附材料（纖維素類）也是應用較多的高分子輔料，例如：羥乙基纖維素（HEC）、羥丙基纖維素（HPC）、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）以及羥丙甲基纖維素（HPMC）等；此外，以卡波姆為主的合成生物黏附材料也是應用較為廣泛的高分子輔料。文獻[2]在緩控釋骨架材料中選用HPMC K100M和生物粘附性車前子果膠，所制備的氧氟沙星胃滯留緩釋片，并將其進行大鼠體外實驗，發現其具有較強的黏附性，體內實驗也充分證實，該藥物能夠大大提高其生物利用度和藥物作用時間。

2 胃滯留緩釋片的評價方法

2.1 體外評價方法

2.1.1 體外膨脹性的測定 主要是對片劑膨脹型的膨脹系數進行測定。計算方法為：稱取制備成的胃滯留緩釋片重量（W1），在放入溫度為（37.0±0.5）℃的人工胃液（pH值1.2）中，經過一段時間的作用后，將從人工胃液中取出，并運用濾紙將表面的水分擦拭掉，隨后稱取水分的重量（W2），膨脹系數計算公式SI=（W2-W1）/W1。

2.1.2 體外生物黏附力的測定 生物黏附力主要是指生物黏膜與制劑之間相互粘黏的作用力。體外生物的黏附力大小測定則是對制劑與離體的動物黏膜（例如：腸粘膜和胃粘膜等）之間的黏著力，并根據其達到來推測其體內的黏附力。大部分的黏附力測定儀器均需要根據實際所需來自行設計，也可采用張力測定儀或萬能材料試驗機來繼續擰測定。文獻中自行設計了一個測定裝置，通過對拉力進行測定來計算黏附力，通過模擬體內環境來判斷黏附力，使得操作更加簡單方便。

2.1.3 體外釋放度的測定 胃滯留緩控釋劑制劑是一種固體制劑，該方法與普通固體制劑大多相同，藥典中明確指出偶漿法和轉籃法。將900 mL人工胃液作為釋放介質，由于漿法的轉速通常低于轉籃法（50～100 r/min），選擇轉速應結合體內外的依據來進行判斷，溫度則同樣為（37.0±0.5）℃。藥物釋放度多通過HPLC法和紫外分光光度法進行測定。

2.2 體內評價方法

2.2.1 相關藥效學的評價 大部分藥物在胃內但不被吸收，主要是由于胃吸收的表面積較小（僅3.5 m2）和藥物在胃內滯留的時間短暫。胃滯留緩釋片能夠大大延長藥物在胃內的停留時間，使胃腸道能夠有充足的時間吸收藥物，特別是十二指腸吸收藥物，例如：左旋多巴和維生素B2等。但由于普通的制劑不能夠達到延長藥物滯留時間的目的，因此藥物生物利用度也相對較低。胃滯留緩釋片藥效學主要從以下幾方面來評價：使藥物的靶部位選擇性得到有效提升，進而有效控制其對其他非靶部位的不良反應；藥物的吸收峰波動變化較小，且吸收過程非常平衡，藥物在胃內的滯留時間明顯延長；身體對藥物的耐藥性幾率較低。

2.2.2 相關藥物代謝動力學的評價 采用胃滯留緩釋片的目的是為了幫助藥物延長停留在胃內的時間，因此對藥物代謝動力學進行評價，主要是對生物利用度的提高情況進行評價。藥物在胃中滯留時間過長，釋放的速度較為緩慢，則非常容易導致胃腸道上部不能夠充分吸收；且不斷釋放的藥物使得腸壁代謝酶的活性增強，使得藥物在代謝的過程中被損失。近2年，對緩控釋片藥物動力學的評價提出了新的方法，根據相關動力學參數來對胃滯留緩釋片進行評價，例如：Capical與tapical。

3 展望

胃滯留緩釋片在國外上市已久，其中主要藥物有安定漂浮片（Valium）、左旋多巴胃滯留片（MadopHBs）、抗胃酸漂浮片（Almagate Flot-coat）和環丙沙星胃滯留片等，而國外則主要有鹽酸地爾硫卓、硫酸慶大霉素和呋喃唑酮等胃滯留緩釋片。但由于胃滯留緩釋片存在某些較難把握的技術評價標準，例如飲水量、胃內生理因素等方面還有較大爭議。相信隨著醫學技術的不斷進步，藥物的評價和制劑技術的不斷成熟，胃滯留緩釋片將成為了一種非常重要的治療藥物。

[參考文獻]

[1] 劉麗平，孫淑英，唐星，等. 桂利嗪胃內滯留漂浮型緩釋片的制備[J]. 中國新藥雜志，2010，19（7）：632-637.

[2] Islam MS，Azam KR，Chowdhury JA，et al. Comparison of gastroretention time and in vitro release profile studies of ciprofloxacinHCL from co - martix tablets of hydrophilic polymers[J].DhakaUniv J Pharm Sci，2009，8（1）：67-73.

（收稿日期：2013-04-02）