破譯基因魔咒

幾千年來，人類對癌癥的認識長期沉淪在蒙昧的迷霧中。不過希望的火苗從未熄滅，進入近代以來，觀察力敏銳的人很快發現，有不少因素能夠導致癌癥，比如經常抽煙的人患上肺癌的風險很高，赤身清掃煙囪的人易于“結緣”睪丸癌，輻射也能導致癌癥等。

此外，還有一類特殊的情形也吸引了醫生的目光。在一些家族中，女性成員罹患乳腺癌的比例出奇的高，且連續幾代都是這樣。這種情況與早前人們觀察到的環境致癌說格格不入，束手無策的醫生只能用“家族的詛咒”來解釋這些罕見病例。

已知之矛前進的速度比想象的要快。在孟德爾為遺傳學奠基、摩爾根創立染色體理論以及沃特森與克里克聯手揭開DNA雙螺旋結構之謎后，咒語很快露出了馬腳。人們漸漸發現，基因與腫瘤的發生發展有著密不可分的關系，而且腫瘤完全可以稱得上是一種基因病，亦即相關基因結構與功能的異常所導致的疾病。

在安吉麗娜·朱莉的病例中，導致其選擇切除乳腺以降低患癌風險的元兇基因名為BRCA1（即Breast Cancer的簡稱）。顧名思義，該基因與乳腺癌密不可分。根據統計，BRCA突變會將乳腺癌的風險由12%推升至60%，使卵巢癌風險由1.4%提高至15～40%。

1980年代，美國流行病學家克萊爾·金通過分析家族聚集性乳腺癌病例，認為17號染色體的某個基因或是罪魁禍首。而后美國MYRIAD公司于1994年在此基礎上順利地找到了BRCA1，同年該公司又利用冰島的兩個乳腺癌高發家族提供的樣本，在13號染色體上找到了BRCA2基因。

現代醫學的研究結果為朱莉的醫學選擇提供充分的基礎。美國賓夕法尼亞大學醫學院生物統計與流行病學系的研究者曾牽頭多個醫學中心開展過一項前瞻性研究，樣本為2000多名攜帶有BRCA1或BRCA2突變基因的女性，用以評估乳腺及卵巢切除術對乳腺癌和卵巢癌患者生存情況的影響。結果發現，在隨訪期間，施行乳腺切除術的受試者沒有一例罹患乳腺癌，而未施行手術組則有7%的人發病。與此同時，在針對卵巢癌的分析中，科學家也得到了類似的顯著性差異結果。

事實上，BRCA基因如果沒有發生有害突變，其真正角色是通過修復損傷的DNA發揮抑制腫瘤的作用。人體細胞的周遭環境有很多物理或化學因素會誘發DNA損傷。不過長期的進化也賦予機體因應之道。在通常情況下，如果DNA損傷程度較輕，機體會啟動修復機制，如果損傷較重，難以修復，則啟動自毀機制。BRCA在其中扮演了修理工的角色。此外，BRCA還可以調控另一種重要的抑癌基因p53的表達。可以想見，這么重要的基因一旦發生失活突變或者先天就攜帶這種版本的基因，一方面DNA受損的細胞無法得到及時的恰當處理，另一方面p53表達受影響還會導致基因組不穩定。這些都是誘發癌癥的重要因素。

天書般的寶藏圖

從BRCA的研究歷程中不難看出，如果一個基因功能已知且又與疾病密切相關，那它無異于一座寶藏。通過篩查基因的突變狀況和表達高低，可以判斷攜帶者的患病風險，還有可能以這一基因為靶點，設計出有針對性的藥物或療法來對癥治療。

不過零敲碎打式的單兵突進難以挖掘出基因寶藏的全部潛力。1986年，諾貝爾獎獲得者雷納托·杜爾貝科發表《腫瘤研究的轉折點：人類基因組測序》的文章呼吁：如果我們想更多地了解腫瘤，我們從現在起必須關注細胞的基因組，要從整體上分析和研究基因組。這一表述如同拉響了向基因進軍的號角，直接催生了人類基因組計劃（簡稱HGP）的呱呱墜地。

在揭開疾病奧秘和獲取經濟利益這兩架引擎的驅動之下，科學界和商業界攜起手來，如同美國西進運動一般，開始向未知基因的處女地墾殖，并直接促成了人類基因組計劃于1999年提前完成。不過，HGP只是從人類細胞中謄摹出了由30億對堿基組成的卷帙浩繁的天書，而書中的段落大意與起承轉合是怎樣一種情況，后基因組時代的探索依然在繼續。

正如BRCA之于乳腺癌，很多基因與疾病風險直接相關。基于這一點，很多人希望能夠通過檢測疾病相關基因的狀況來判斷攜帶者的預后。這一領域也迅速涌現出很多創新公司。其中最有名的要數“23 and Me”，這家公司的創始人為耶魯才女沃奇基。她的丈夫是大名鼎鼎的谷歌創始人之一謝爾蓋·布林，23 and Me公司創立之初接受了谷歌的風險投資。坊間傳聞，布林家族攜帶有阿爾茨海默癥高危基因（布林的母親患有這一疾病），因而布林特別關注基因檢測領域的發展。

通常科學家會通過對患者和健康人的基因組進行比較來尋找致病基因的蹤影，這種方法稱之為全基因組關聯研究，簡稱GSS。如果能找到二者的差別，這一技術路線顯而易見是行之有效的。目前已完成了數百項GSS研究，涉及了多種疾病，參與研究的受試者往往多達上萬名，來自多個國家。

遺憾的是，人類基因組十分復雜，其多態性更是超出想象。利用GSS方法找到的基因變異與相應的疾病只有很弱的關聯性，而且數目眾多。這仿佛營造了一座基因迷宮，令人百轉千回而不得出口。盡管擴大受檢者的人數有助于更精準地找到目標，但是十分昂貴的費用讓很多科學家對是否應繼續在這條道上走到黑開始持懷疑態度，同時也為基因測病的美好圖景抹上了幾許暗色。

基因昭示答案

利用基因預測疾病走到了瓶頸期，不過基于基因的靶向治療卻在腫瘤等領域大行其道，讓患者真切獲益。以乳腺癌為例，根據其分子特征的不同，可以分為三個基本亞型：雌激素受體陽性（ER+）、人類表皮生長因子受體2陽性（HER2+）和三陰性乳腺癌（TNBC，是指ER，HER2和孕激素受體均為陰性），分清亞型便可以對癥下藥了。

在過去，HER2+型的乳腺癌病情進展相當兇險，患者的預后往往非常差。然而自從科學家了解到這種類型的乳腺癌命門在于HER2基因表達水平過高，導致生長信號超強，助推癌細胞快速生長分裂之后，相應的對癥藥物也很快研發出來。研究者針對HER2專門設計了一種單克隆抗體，能夠特異地與HER2相結合，占據了表皮生長因子原來的“座位”。這樣一來生長信號會迅速降低，癌細胞的生長速度隨即也會慢下來。

TNBC型本來也相當棘手，近20年來，這種類型乳腺癌的診療手段遲遲沒有顯著的進步，主要原因是研究者至今仍未發現驅動其生長的發動機在哪里，因此依然缺乏有效的藥物，一般只有利用“殺敵一千，自損八百”的化療手段來對付它，而且療效維持時間很短。不過最近在《自然》發表的一項研究為攻克TNBC型乳腺癌帶來希望。

這項研究是癌癥基因組圖譜計劃的一部分，目的是為了深入了解癌細胞的突變位置。研究者在對825名乳腺癌患者癌細胞的基因序列進行分析之后發現，這種亞型與其他乳腺癌迥然不同，反而與卵巢癌更加類似。如果確信這一結果屬實，那么就可以利用針對卵巢癌的特效藥物來對付TNBC型乳腺癌。

該發現除了能造福乳腺癌患者之外，還能帶來別樣的思考。以往在為腫瘤命名時，一般是根據其原發灶的部位。有科學家提出，將來我們或許會根據某一種癌癥的基因特征來對其命名和分類，而針對某一突變基因的藥物，可能對所有存在這種突變的腫瘤都會有效。

基因，一個誕生已逾百年的名詞依然不時帶給人們新鮮的感受，而當我們對其內涵和外延有了更深入的理解時，附加在基因上的“魔咒”反倒可能成為解開謎題的鑰匙。

（作者為科普作家）