肺內孤立性結節臨床及影像診斷研究進展

[摘要] 肺內孤立性結節（SPN）一直是呼吸內科和心胸外科以及放射科最為棘手的問題之一，本文根據近年來開展的各種新技術、新手段、新方法，結合臨床具體實踐，重點闡述SPN的臨床及影像學診斷進展。

[關鍵詞] 肺內孤立性結節；臨床診治；醫學影像學

[中圖分類號] R521 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）19-0013-04

肺內孤立性結節（solitary pulmonary nodule，SPN）是指直徑不超過30 mm、無論邊界是否清晰或者規則的肺內實質性病灶，一般不伴有肺不張、肺部感染及阻塞，且無縱隔淋巴結腫大[1，2]。文獻報道[3]，SPN約40%為惡性結節，50%為炎性結節，10%為良性結節。因此，對SPN的定性診斷是臨床實踐中具有重要挑戰的問題。

研究SPN其形態學及影像學征象，結合臨床診療經驗，可對結節的良、惡性作出初步診斷。但由于技術條件及結節自身生長的特異性等多因素干擾，許多SPN的定性診斷仍存在困難[4]，SPN一直是呼吸內科和心胸外科以及放射科最為棘手的問題之一，本文根據近年來開展的各種新技術、新手段、新方法，結合臨床具體實踐，重點闡述SPN的臨床及影像學診斷進展。

1 SPN的形態學特征

SPN的位置、大小、邊界輪廓、密度以及周圍結構的形態特點均是評估其良、惡性的因子，借助這些因素有助于對SPN的定性判斷。根據大量臨床數據的統計，約有40%SPN為惡性，其中最為多見的是支氣管肺癌，孤立性轉移性肺癌或類癌位列第二。而對于良性結節，臨床數據表明以結核、肉芽腫、錯構瘤或AVM 等多見。

1.1 位置

周圍型肺癌的典型好發位置是上葉，右側多于左側。肺結核多發于雙肺肺尖部。肺部轉移癌的好發部位位于肺周圍、肺下葉及胸膜下，且一部分良性病變如肺內淋巴結和肉芽腫，好發部位也位于肺周圍或者胸膜下[5]。

1.2 大小

據相關文獻報道[6]，SPN惡性的程度與其大小有相關性，若SPN的直徑很小，則它是惡性腫瘤的可能性也會很小。直徑是判斷SPN良惡性的重要指標，直徑是否>1 cm為臨界值。單純測量直徑來確定其大小，進而確定其為良性還是惡性有很大的局限性。值得注意的是，二維CT測量的只是病灶的直徑，而三維則可應用容積測量軟件，得到更準確的結節體積。

1.3 活動性

結節隨時間增大說明結節處于活動狀態，短期內活動活躍，不能用炎性等原因解釋的快速增長提示SPN惡性程度較高的可能性較大。如果病灶增長一倍的時間即“倍增時間”（doubling time，DT）> 400 d，則通常是良性結界。相反的，若DT時間在30～400 d，則應該警惕惡性病灶的可能性[7]。但是，若DT時間過短，不超過20 d，則病灶多與炎性反應有關，其為惡性的情況反而大大減少。

1.4 輪廓或邊界

不同SPN的邊緣特征也對于其性質的提示具有重要的作用。惡性腫瘤多數會出現邊緣不規則或周圍邊境毛刺征，或者結界邊緣的結構向結節糾集，并且出現（1支）支氣管和血管（3支以上）受累。而良性病灶則邊緣輪廓光滑、連續。值得注意的是，約21%的結節雖然輪廓光滑連續，但是卻為惡性結節。惡性腫瘤多為深分葉，其發生率約為80%～90%，但仍有10%帶毛刺的結節為良性結節[8]。炎性結節、結核球等良性結節20%也可見分葉。

1.5 密度

密度包括軟組織密度、鈣化、脂肪密度、毛玻璃樣密度等。目前SPN的密度分為三類，即實性結節、部分實性結節和非實性結節。部分實性結節為惡性的風險明顯高于其他兩種，其體積的增大伴隨著實性成分的增多，癌的可能性也越大。通常結節中出現的毛玻璃樣的團狀鈣化、散在結節，或者出現混雜密度或有含氣小泡，提示其為良性結節。病灶內出現約30%～50%錯構瘤會有脂肪密度。空泡征和細支氣管征會出現在大約30%的惡性SPN中，多為腺癌或細支氣管肺泡癌。大量研究提示，如果混雜密度結節直徑過大（>1.5 cm），惡性結節的可能性將提高63%[9]，另外，在已確診的但處于相對早期而且穩定狀態中的惡性腫瘤中，毛玻璃樣密度或者有含氣空泡為其特征性表現，肺腺癌多含有肺泡細胞癌的成分。

1.6 與周圍組織血管的關系

腫瘤血管的生成是腫瘤存活、生長甚至轉移的基礎前提。病理學證實，惡性腫瘤與良性腫塊的血液供應有本質的區別，并且良惡性結節與周圍鄰近組織的壓迫關系也不盡相同。惡性肺結節會使周圍單支或更多血管明顯增粗引流至結節，甚至直接將血管引向結節。良性肺結節則只是壓迫周邊正常血管甚至并無明顯改變。肺癌的支氣管常有截斷、錐樣或鼠尾樣改變，支氣管的管壁也呈現不規則的增厚，管腔呈現出不同程度的擴張等；而良性腫瘤鄰近支氣管的改變只是受壓變扁，支氣管管壁并不會發生病理性改變。近年來，研究者[10]嘗試著用影像學方法來區別良性和惡性SPN的血液動力學及代謝特點，期望有助于鑒別。

2 SPN診斷臨床思維

SPN 大多為健康體檢或其他原因偶然發現。有一些基本病史對判斷SPN的性質則起著重要的參考作用。如吸煙習慣、感染史以及患病年齡等。吸煙史是一個增加肺癌患病率的危險因子；肺內感染史則提示孤立性肺結節為炎性結節的可能，另外胸外的惡性腫瘤病史更是提示轉移可能的重要因素；若患病年齡小（35以下）并且無危險因子，則其SPN的考慮應該更偏向良性。

研究表明[11]，患者年齡、腫瘤大小、界限、鈣化及胸膜皺縮是可以獨立判斷病變性質的臨床指標。而患者性別、病程、癥狀、吸煙史及吸煙量、既往腫瘤史、腫瘤家族史、腫瘤部位、有無毛刺、分葉、胸膜牽拉征、血管集束征、縱隔淋巴結腫大、與胸壁有無粘連及有無胸腔積液在SPN良惡性判斷中無統計學意義。

我國抗癌協會肺癌專業委員會于2009年3月召開“第六屆肺癌高峰共識會”，會議就SPN的臨床診治問題形成了SPN處理之中國共識[12]。本共識的共識級別為：1A、1B、2A、2B、3級等幾個等級，就SPN的定義、診斷及處理做了相應的規定。其中包括：一旦發現肺部典型性SPN，應采用經過驗證的方法進行良惡性的判別，這些方法包括影像學上的形態學分析、SPN的倍增時間、PET/CT或動態增強CT掃描檢查、惡性概率計算等，目前應用最廣泛的影像學檢查方法是PET/CT或動態增強CT掃描檢查，其中PET/CT診斷惡性SPN的敏感性為80%～100%，特異性40%～100%，動態增強CT是診斷效能最高的方法，敏感性可達98%～100%，特異性54%～93%，但對于<8 mm的小結節，則表現得無能為力。SPN患者的處理以臨床觀察為主，具體見圖1。在制定觀察策略之前，可將患者按有無肺癌危險因素分為兩組。肺癌的高危因素是指吸煙史、年齡>60歲、有肺癌或肺外其他癌癥病史等，根據結節的大小及有無高危因素做出隨訪或進一步檢查等不同的處理。

3 SPN影像學診斷

小結節由于體積小，各種影像學特征缺乏特異性，因此其定性診斷是難點。影像學評價標準對于SPN的良性或惡性可能性的提示以及SPN的影像學診斷與鑒別診斷，隨著近年來影像學設備和技術的發展有了長足的發展。如何利用現有的各種影像學技術手段，正確診斷和處置肺內的小結節也成為當前研究的熱點。

3.1 常規X線平片及胸透

絕大多數SPN是通過X線平片或胸透偶然發現的。胸透因其輻射劑量偏大且信息量有限，并不作為對SPN定性診斷的第一選擇。X線平片是胸部檢查基本方法，雖然因為相對較低的價格獲得患者的青睞，但因為其有限的密度分辨率，使得診斷準確性差，對肺癌的誤診率為25%～90%[13]。此外雖然計算機X線攝影（computed radiology，CR）和數字X線攝影（digital radiology，DR）可在一定程度上提高SPN的檢出率，但仍未達到臨床上較理想的狀態。

3.2 基于常規X線融合的其他輔助檢查

數字斷層融合（digital tomosynthesis，DTS）技術是通過一系列固定變化入射角的低劑量X線曝光，采集不同角度上的組織器官圖像投影信息，以數字化重建理論為平臺、經過重建處理獲得檢查部位冠狀連續多層面影像的全新數字化X線體層攝影技術，利用DTS技術可增強對組織細微結構的顯示，提高對SPN的檢出能力[14]。

3.3 CT掃描

CT由于可以更清晰地觀察和分析病灶的形態特征，因此其對于結節性質判定的作用是不可取代的，目前CT檢查是研究SPN最有價值的無創性影像方法。包括常規CT掃描、CT增強掃描、特殊掃描技術及成像等[15-18]。這里主要介紹靶螺旋掃描和三維重建技術和灌注成像技術。很多學者已經認同了靶螺旋掃描，它是一種窄準直和小視野相結合的掃描技術。MSCT三維重建（3D）能更直觀真實地了解病灶中結節的形態，真實地表現出結節全貌和周圍紋理結構的空間關系。灌注成像技術（perfusion CT，PCT）是近年來研究的熱點之一，其提供的血流灌注情況為惡性腫瘤的臨床診斷、治療及預后判斷提供了有用信息。由于多層螺旋CT灌注成像掃描時間大大縮短、功能圖圖質大大提高，并且它還可以在毛細血管水平量化組織的血流參數。由于其分析方法的簡單方便，CT值與碘濃度呈線性關系并且可測量絕對參數值，目前國內外學者普遍認為[19]，多層螺旋CT灌注技術對SPN鑒別診斷、危險度分級、腫瘤分期、療效評價等諸多方面具有重要價值和優勢，但是該技術的進一步完善尚有待探討。

3.4 放射性核素顯像

正電子發射體層攝影術（positron emission tomography，PET）結合異性的“分子探針”（又稱正電子顯像劑）以及進行多“分子探針”PET顯像已成為目前SPN研究的熱門。其中以18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）研究最為突出[20]。當代將生長抑素受體顯像（somatostatin receptor，SSTR）應用于肺結節的發現和診斷只有不長的時間，SSTR是一種相對較新的技術[21]。與傳統的CT技術相比，擁有傳統CT技術無法比擬的特異性和陰性預測值，研究發現，在穿刺活檢前沒有PET的情況下應用此項檢查會得到良好的效果。SSTR顯像沒有狹窄的范圍，對小細胞肺癌和非小細胞肺癌具有同樣良好的診斷價值。其靈敏度和特異度可以與PET媲美，價格卻更低廉，如果將其與CT提供的形態學特征相結合，則可以產生很高的、值得臨床推廣的實用價值。

3.5 MRI及動態MRI

MRI快速成像技術潛在的應用價值是不可小視的。增強MRI具有可以多層面、多序列成像的特點以及特有的信號強化特征，可以準確地反映SPN的特性，這是其遠遠超過CT技術的原因。增強MRI可為臨床診斷提供更好的、更加準確的信息以及為治療提供更多的可行方案。實踐證明，MRI動態增強掃描非常適合于評估SPN的性質。動態MRI掃描鑒別良惡性的研究近年也逐漸開展。Kono等[22]通過動態MRI方法研究了良惡性SPN的MRI強化特征，85%的肺結節達到最大強化率的時間是≤4 min，結核和錯構瘤的最大強化率時間均超過4 min，或呈逐漸強化而沒有峰值時間。Cronin等[23]進行的Meta分析比較了CT、MRI、脫氧葡萄糖（FDG）-PET和SPECT對SPN的診斷準確性，結果顯示，動態MRI與動態CT技術的診斷準確性相當，但特異性MRI高于CT。由于受到技術、設備和經濟等因素的制約，目前MRI用于SPN的診斷仍處于研究階段。

3.6 計算機輔助檢測與診斷

利用CT所配置的計算機輔助診斷（computed assisted diagnosis，CAD）系統進行SPN的早發現和早鑒別，具有重要意義。CAD的研究包括[24]：①用體積測量技術計算腫瘤倍增時間來鑒別良惡性。CT三維體積測量技術不同于傳統的CT技術，其可以觀察全方位的結節形態、特征以及增長速度。CT三維測量克服了二維測量的誤差，避免了單純依靠某一部分（如直徑或最大橫斷面）測量。目前的CT三維體積測量軟件已經可以自動的測量出結節的體積變化，可以用于分析增長率。②人工神經網絡在SPN鑒別診斷中的應用。Chen H[25]利用神經網絡模型區分孤立結節的良惡性。采用ROC曲線評估得出的試驗結果表明，CAD系統診斷結果更接近病理結果（Kappa=0.841，P < 0.01）。這意味著由于主觀因素帶來的診斷誤差，從此將可以應用計算機和數學模型的建立，應用CAD使之趨向減低甚至消失。此外，還包括用計算機三維定量對比增強CT來評價結節的微血管密度，支持向量機技術在癌癥診斷中的應用等計算機輔助技術均可應用于SPN的診斷。

3.7 分子影像學

分子影像學可明確疾病的分期、分型，判斷腫瘤的惡性程度及預后，提高臨床診治水平。有不少學者嘗試著用分子影像學的方法研究SPN。Wang等的研究表明，肺癌的某些CT征象與癌細胞核DNA含量密切相關，深分葉及有棘狀突起的腫瘤DNA含量增高，異倍體細胞增多，具有較強的增殖及侵襲力。隨著近些年來分子和生物技術的發展進步，肺結節的靶向診斷與靶向治療成為分子影像學的新發展，早期是利用腫瘤細胞表面總是過量表達的、一些被稱為“腫瘤標志物”的蛋白質，作為選擇性輸送治療性藥物的靶。隨著研究的漸漸深入，目前認為生長因子等腫瘤標志物與其受體的作用能夠被具有藥理活性的物質選擇性地靶向阻斷，如單克隆抗體、毒素或放射性同位素的結合物、反義寡核苷酸、免疫脂質體、雙特異性抗體等。

4 孤立性肺結節其他輔助診斷

4.1纖維支氣管鏡檢查

纖維支氣管鏡（FB）主要應用于對氣管及亞支氣管的觀察和活檢，其對于SPN的確診有一定意義。但SPN多發生在肺部周圍，在纖維支氣管鏡檢查的范圍之外，使之較難被發現，在這樣盲目的情況下進行刷檢、灌洗和鉗取活組織檢查，存在較低的診斷率。FB的敏感性與SPN的大小與支氣管樹的距離密切相關[26]。

4.2痰檢細胞學檢查

痰檢細胞學檢查是一種患者接受率很高的細胞學診斷方法，不僅是因為其有效、簡便，作為一種無創傷的檢查方法，同時也有較為合理的價格。根據統計數據，痰檢細胞學檢查的中央型檢出率可以達90%，且周圍型也有約50%的檢出率。但由于在平時的臨床工作中，周圍型和沒有臨床癥狀的SPN沒有得到足夠的應有的重視，并且有部分檢查被有創檢查所代替，才會出現了近來對SPN的痰檢的文獻報道甚少的現況。

4.3電視胸腔鏡

與常規開胸手術相比，胸腔鏡肺葉切除顯著降低了手術并發癥，并且其治療非小細胞肺癌的遠期生存率甚至可能優于傳統開胸手術。美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）2006年肺癌治療指南已將全胸腔鏡肺葉切除技術納入治療早期非小細胞肺癌手術方式之一。VATS由于可在微小創傷下進行全面探查和準確地活檢，使診斷準確率提高到了完全的100%，使其達到了根治術水準，并且由于其術后無氣胸并發癥，因此成為了患者和醫生所接受的優良方式，其所擁有的良好診療效果已經凸顯出來[27]。

4.4 影像學導向下經胸細針穿刺

影像學導向的經胸針吸（TTNA）活檢是一種通過取得組織材料來明確周圍性SPN病因的微創方法，常用借助的影像學設備有CT、數字減影血管造影機透視、超聲等。CT是最常用的導向技術，CT輔助下經支氣管肺穿刺活檢（TBB）、CT引導下的經皮穿刺（PNB）以及外科手術等介入方法均可以獲得病理學的診斷[28]。雖然TBB已經被確認為SPN累及3～5級支氣管時的首選診斷方法，但研究認為PNB對累及末梢支氣管或無明顯支氣管受累的病灶診斷更有價值。在數字減影血管造影機（大型C臂機）透視實時引導下經支氣管鏡針吸活檢（TBNA）術對于SPN病變具有很高診斷價值，尤其在那些SPN合并有嚴重肺氣腫或局部緊鄰肺大泡以及靠近心臟、大血管、肩胛骨和肋骨阻擋進針路線等的患者，其有效性和安全性均高于其他診斷手段，在有條件的醫院值得推廣應用。超聲引導下的細針穿刺活檢對惡性結節比良性結節更容易診斷，成為一種安全、方便、實用的診斷方法。

5 總結及展望

SPN是臨床診治的難題之一，有關SPN常規影像檢查方法的相關步驟是：常規胸片→體層攝影→動態CT增強掃描→穿刺活檢[29，30]。對于SPN的診斷，臨床資料與各種影像表現的綜合分析是缺一不可的。當患者疑有肺內病變或肺外腫瘤胸片為陰性時，應該選擇做多層螺旋CT增強掃描，同時應該注意排除肺門及縱隔淋巴轉移。但對一些直徑較小的SPN，可采用靶螺旋掃描、三維重建技術以及灌注成像技術，必要時行電視胸腔鏡技術。隨著影像、超聲技術的發展成熟，提高SPN的診治水平已經成為重中之重，現在采用在VATS術前、術中使用超細支氣管鏡、高分辨率CT和支氣管內超聲檢查等手段進行SPN定位，已取得了極大的進步[30，31]。可以預測，未來將聯合應用多種手段進行SPN的診治會成為發展的必然目標。

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（收稿日期：2013-04-15）