曲安奈德與5—氟尿嘧啶聯合應用在瘢痕疙瘩臨床療效的Meta分析

[摘要]目的：探討曲安奈德與5-氟尿嘧啶聯合應用在治療瘢痕疙瘩的臨床療效。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、Medline數據庫、Wiley數據庫、CNKI數據庫及萬方數據庫，以“曲安奈德”、 “5-氟尿嘧啶”、“瘢痕疙瘩”為關鍵詞，檢索各自數據庫自建庫至2013年4月期間所有有關曲安奈德單獨應用與5-氟尿嘧啶聯合應用治療瘢痕疙瘩的前瞻性隨機對照試驗，評價納入研究的方法學質量并進行資料提取后，采用RevMan5.2軟件進行Meta分析。結果：共納入10個前瞻性隨機對照試驗，試驗組曲安奈德與5-氟尿嘧啶聯合應用517例，對照組曲安奈德單獨應用508例，一共包括1025例瘢痕疙瘩患者。Meta分析結果顯示：試驗組和對照組治療有效率差異有統計學意義（P<0.00001），試驗組優于對照組；試驗組和對照組痊愈率差異有統計學意義（P<0.00001），試驗組優于對照組；試驗組和對照組復發率差異有統計學意義（P=0.0005），試驗組低于對照組；試驗組和對照組的不良反應發生率差異有統計學意義（P=0.0002），試驗組低于對照組。結論：本實驗結果證明曲安奈德與5-氟尿嘧啶聯合應用治療瘢痕疙瘩不僅療效更顯著而且能減少復發及糖皮質激素的不良反應。

[關鍵詞]曲安奈德；5-氟尿嘧啶；瘢痕疙瘩

[中圖分類號]R619+.6 [文獻標識碼]A [文章編號]1008-6455（2013）12-1294-05

瘢痕疙瘩是以具有持續性強大增生力為特點的瘢痕，Mancini和Peacock稱局限于病損區的瘢痕為增生性瘢痕，而超出病損區的瘢痕則稱為瘢痕疙瘩（Keloid）[1-2]。其實質是皮膚的一種纖維組織腫瘤，發生機制目前尚不完全清楚，特點是常與皮膚損傷的輕重程度無明顯關系，甚至輕微外傷，如蚊蟲叮咬，預防接種等針刺傷均可引起，可能有家族史[3]。臨床上加壓治療瘢痕疙瘩多無效，單一手術切除后容易復發，故目前多主張以手術為主的綜合治療，但手術為有創治療且復發率較高，故曲安奈德懸液局部皮損內注射仍為瘢痕疙瘩治療的重要方法之一[4-7]，但是單獨大劑量使用曲安奈德其糖皮質激素不良反應大，聯合應用5-氟尿嘧啶可大幅度提高其臨床療效并降低其不良反應發生率。本研究旨在將現已公開發表的關于曲安奈德單獨應用與5-氟尿嘧啶聯合應用在瘢痕疙瘩的臨床隨機對照試驗進行Meta分析，為臨床此方面提供相關的循證醫學依據。

1 資料和方法

1.1文獻檢索：計算機檢索Cochrane圖書館、Medline數據庫、Wiley數據庫、CNKI數據庫及萬方數據庫，以“曲安奈德”、 “5-氟尿嘧啶”、“瘢痕疙瘩”為關鍵詞，檢索各自數據庫自開庫至2013年4月期間所有曲安奈德單獨應用與5-氟尿嘧啶聯合應用治療瘢痕疙瘩的隨機對照試驗。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①研究設計：納入研究為國內及國外公開發表的關于曲安奈德單獨應用與5-氟尿嘧啶聯合應用治療瘢痕疙瘩的隨機對照研究實驗，無論是否進行分配隱藏或是否采用盲法；②研究對象：對曲安奈德單獨應用與5-氟尿嘧啶聯合應用在瘢痕疙瘩治療上的有效性進行了分組實驗研究；③干預措施：試驗組用曲安奈德及5-氟尿嘧啶聯合注射，對照組單獨使用曲安奈德注射；④療效判定標準：參照蔡景龍等人編著《現代瘢痕治療學》制定的 3 級分類法進行評價[8]。臨床治愈為疼痛、瘙癢消失，瘢痕完全軟化、變平，觸之柔軟，無硬結或索狀條痕，治愈后12 個月未見復發；顯效為痛、癢等癥狀消失或基本消失，60%～70%的瘢痕有軟化、變平或瘢痕疙瘩由重度轉為中度或輕度，治愈后 12 個月未見復發；無效為痛、癢等癥狀減輕或無變化，瘢痕質地、大小無變化或變化輕微，或曾經達到臨床治愈的標準，療程結束后 12 個月內又復發。根據療效，總有效率為痊愈率加顯效率計算。

1.2.2 排除標準：①非隨機對照數據描述不清或樣本資料交代不清；②統計方法不恰當；③治療中接受其他藥物或物理治療。

1.3 文獻篩選試驗和質量評價：由2名評價員進行文獻獨立篩查、提取資料并進行交叉核對，確保文獻提取數據的一致性。首先閱讀文獻的標題和摘要，對于容易判斷的論文，直接進行文獻篩查，對有用的文獻則全文下載，對無法下載全文的文獻通過聯系作者得以獲??；對于難判斷的論文，可直接下載并閱讀全文篩查。篩查過程中嚴格遵循納入、排除標準。2名評價員意見相左時通過討論或咨詢教研室相關專家解決。方法質量評價采用改良的Jadad量表質量評價標準（1～3分為低質量，4～7分為高質量）：①隨機序列的產生：恰當2分，不清楚1分，不恰當0分；②隨機化隱藏：恰當2分，不清楚1分，不恰當或未使用0分；③實施盲法：恰當2分，不清楚1分，不恰當0分；④退出或失訪：描述充分1分，未描述0分。

1.4 統計學分析：用Cochrane協作網提供的RevMan5.2分析軟件包對所選文獻結果進行Meta分析。異質性檢驗采用χ2檢驗，若納入研究具有臨床同質性且 P>0.1，I2≤50%時，表面統計學異質性較小，可采用固定效應模型合并分析；當P≤0.1，I2>50%時，統計學異質性較大，需分析異質性來源，進行亞組分析。若無確切異質性原因時，可考慮使用隨機效應模型分析。本研究均為二分類變量，采用優勢比（OR）和95%CI作為療效指標來分析與統計。發表偏倚則采用軟件對分析結果進行繪制漏斗圖來分析資料的具體分布形態，直觀的用以來判斷是否存在發表性偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果：共初檢到120篇中外文獻，通過閱讀文獻主題及摘要，排除85篇與該文獻主題不相關的文獻，初步納入35篇文獻，其中中文25篇，英文10篇。通過進一步全文評價，嚴格遵照本研究所采取的納入排除標準，最終納入文獻為中文8篇[9-16]，英文2篇[17-18]。

2.2 方法學質量評價：納入研究的10篇文獻[9-18]，均為前瞻性隨機對照實驗，其中5篇[10-11，13-14，16]采用隨機數字表法， 1篇[18]采用單盲，1篇[17]采用雙盲，2篇[17-18]研究伴有失訪并描述了退出的數目。其中8篇[10-14，16-18]研究≥4分，為高質量研究，其余2篇[9，15]研究≤3分，為低質量研究。對于納入的10篇文獻對有統計學意義的結果進行發表偏倚評價，經周期治療后的有效率、痊愈率（圖1）、復發率、不良反應發生率在倒漏斗圖中各點基本上呈對稱性分布，表明發表偏倚不大。

2.3 納入研究基本特征：總共納入10項研究，瘢痕疙瘩大小及位置不盡相同，試驗組應用曲安奈德與5-氟尿嘧啶聯合注射治療，對照組單用曲安奈德治療，結局指標為局部皮損變化、患者自覺癥狀是否消失及治療后12個月內是否復發。見（表1）。

2.4 試驗組曲安奈德聯合5-氟尿嘧啶與對照組曲安奈德在瘢痕疙瘩治療中的有效率、痊愈率、復發率及不良反應的Meta分析結果。

2.4.1 經周期治療后有效率的Meta分析結果：有10個隨機對照研究提供了治療后的有效率數據，試驗組517例，對照組508例。異質性檢驗顯示各研究間未發現異質性（P=0.57，I2=0%），故采用固定效應模型對兩組數據進行統計合并。Meta分析結果顯示：試驗組和對照組治療有效率差異有統計學意義（OR=3.36，95%CI=2.43～4.66，P<0.00001），試驗組優于對照組。見圖2。

2.4.2 經周期治療后痊愈率的Meta分析結果：有10個隨機對照研究提供了治療后的痊愈率數據，試驗組517例，對照組508例。異質性檢驗顯示各研究間未發現異質性（P=0.46，I2=0%）， 故采用固定效應模型對兩組數據進行統計合并。Meta分析結果顯示：試驗組和對照組治療痊愈率差異有統計學意義（OR=2.38，95%CI=1.81～3.12，P<0.00001），試驗組優于對照組。見圖3。

2.4.3 經周期治療后復發率的Meta分析結果：有2個隨機對照研究提供了治療后的復發率數據，實驗組94例，對照組59例。異質性檢驗顯示各研究間未發現異質性（P=0.96，I2=0%），故采用固定效應模型對兩組數據進行統計合并。Meta 分析結果顯示：試驗組和對照組治療復發率差異有統計學意義（OR=0.15，95%CI=0.05～0.44，P=0.0005），試驗組低于對照組。見圖4。

2.4.3經周期治療后不良反應的Meta分析結果：有8個隨機對照研究提供了治療后的不良反應數據，其中有7個隨機對照研究闡述了治療期間出現患者月經紊亂及毛細血管擴張的不良反應。試驗組381例，對照組375例。異質性檢驗顯示各研究間未發現異質性（P=0.29，I2=0%），故采用固定效應模型對兩組數據進行統計合并。Meta分析結果顯示：試驗組和對照組治療的不良反應差異有統計學意義（OR=0.29，95%CI=0.15～0.55，P=0.0002），試驗組低于對照組。見圖5。

3 討論

瘢痕疙瘩是人類特有的一種疾病，治療特點為方案多樣，但療效不理想，復發率可高達45%～100%[19]。其中局部糖皮質激素懸液注射仍作為一線治療方案，但單獨應用糖皮質激素副作用大，限制臨床使用。5-氟尿嘧啶因其抑制細胞增殖的特點，與曲安奈德聯合應用取得良好的效果，已作為臨床治療方案之一。

本研究對所納入的10個隨機對照前瞻性研究中共1025例不同程度的瘢痕疙瘩患者進行Meta分析，經具體指標分類評價后結果顯示：聯合應用曲安奈德與5-氟尿嘧啶治療瘢痕疙瘩，能明顯提高瘢痕疙瘩的痊愈率及有效率，能明顯減少藥物注射后的不良反應和降低瘢痕疙瘩的復發率。證明聯合應用曲安奈德和5-氟尿嘧啶治療瘢痕疙瘩比單獨應用曲安奈德效果更顯著。主要原因是曲安奈德可抑制瘢痕內成纖維細胞增生，增強膠原分解作用，使瘢痕疙瘩組織萎縮，降低細胞遷移，與5-氟尿嘧啶聯合使用治療瘢痕疙瘩，依據其抗腫瘤代謝類藥理特性，可競爭性抑制脫氧胸苷酸合成酶，使脫氧胸苷合成減少，導致DNA合成受阻；此外，5-氟尿嘧啶在體內還可轉化為5-氟尿嘧啶核苷，后者以偽代謝物的形式滲入RNA，干擾RNA的功能，抑制rRNA和mRNA在細胞核的轉錄過程，在RNA轉錄過程中發生錯誤的堿基配對[20-22]，阻止細胞的分裂，從而抑制成纖維細胞的生長繁殖，進一步抑制免疫反應和細胞生長，減少膠原沉積[23]，抑制細胞浸潤。兩者作用機理不同，具有協同作用，小劑量即可達到治愈瘢痕疙瘩的目的[24-25]。血管形成是瘢痕疙瘩生長、復發的關鍵因素，5氟尿嘧啶對新生血管有很強的抑制作用，兩者聯合應用，多次小劑量注射，可顯著降低瘢痕疙瘩復發率。

本研究中文獻分析，聯合應用中的主要全身不良反應為女性月經失調及局部毛細血管擴張。此反應為常見糖皮質激素副作用。女性患者中，因大劑量糖皮質激素注射后對內分泌系統的影響，月經紊亂發生率高，患者治療依存性差。低濃度5-氟尿嘧啶加入后，可顯著減少瘢痕的血運，相應減少曲安奈德劑量，使小劑量的曲安奈德作用更限于局部，從而降低糖皮質激素對性激素分泌紊亂的副作用，使月經紊亂的發生率明顯減少。本研究中的5-氟尿嘧啶在低濃度用量下（具體比例不一致）對瘢痕疙瘩中細胞增殖有明顯的抑制作用，同時能減少新生血管內皮細胞生成，減少細胞因子的分泌，抑制血管擴張[26-27]。聯合應用后曲安奈德注射劑量明顯減少，糖皮質激素對性激素的影響減弱，進一步降低毛細血管擴張的發生率。

通過納入文獻的綜合分析，發現目前曲安奈德與5-氟尿嘧啶聯合應用在瘢痕疙瘩治療的臨床研究報道主要存在以下問題：①本研究納入的10篇文獻在研究設計的過程中都采用了隨機、對照的方法，但均未對隨機方法及隨機分配方案的隱藏做詳盡的描述，具體的盲法實施方案大多數文獻均不太明確或未采用，這些問題均可能造成選擇性偏倚、測量偏倚及可能對研究的論證強度產生負面影響；②納入試驗難以排除發表偏倚和選擇性偏倚的影響。

在納入的10篇臨床研究中，通過系統的Meta分析均得出試驗組曲安奈德聯合5-氟尿嘧啶治療瘢痕疙瘩療效優于單獨使用曲安奈德，未檢索到陰性和負性研究資料。本研究結果的分布呈倒漏斗，以中間軸為中心基本對稱分布，發表偏倚較小。

本研究中對曲安奈德聯合5-氟尿嘧啶治療瘢痕疙瘩進行了系統的Meta分析，在既往的瘢痕疙瘩臨床研究基礎上進一步驗證了兩者聯合應用的有效性和安全性，但5-氟尿嘧啶與曲安奈德聯合應用中濃度比例，以及5-氟尿嘧啶相關副作用如骨髓抑制、胃腸道反應及肝腎功損害還需在今后的研究中納入盡可能的大樣本、多中心、高質量的隨機對照實驗，并盡可能建立長期的隨訪，以便獲得更高質量、更充分的臨床證據以此來更全面的對其治療療效及不良反應做出更客觀的分析。

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[收稿日期]2013-04-10 [修回日期]2013-05-27

編輯/張惠娟