抵抗素在高脂膳食大鼠肝臟胰島素抵抗形成過程中的表達及其作用機制的研究

中圖分類號：G804 文獻標識：A 文章編號：1009-9328（2013）12-000-02

摘 要 目的：研究抵抗素在高脂膳食大鼠肝臟抵抗素形成過程中的表達及其作用機制，以探討抵抗素與肥胖、胰島素抵抗的聯系。方法：通過檢索中外文文獻，在對比分析的基礎上，對抵抗素的相應理論機制進行總結概括。結果：對抵抗素的來源、表達、生物學效應、影響因素等進行了系統的分析，對肥胖大鼠肝臟胰島素抵抗的影響。結論：眾多的研究顯示抵抗素可誘導脂肪、肝臟及肌肉組織產生胰島素抵抗，損傷機體的糖脂代謝功能。

關鍵詞 抵抗素 肥胖 胰島素抵抗

胰島素抵抗目前被認為是2型糖尿病、高血脂、糖耐量降低等一系列疾病的致病因素。抵抗素是脂肪細胞因子的一種，由于具有降低胰島素功能的作用，一度被認為可能是導致胰島素抵抗的關鍵因素之一。

一、抵抗素與胰島素抵抗的研究進展

（一）抵抗素

抵抗素是2001年由Steppan等人在研究胰島素增敏藥物噻唑烷二酮的作用機制時首次報道的一種由3T3-LI脂肪細胞分泌的細胞因子，為富含半胱氨酸的多肽類激素，在嚙齒類動物中由脂肪細胞特異性分泌，因其抑制胰島素信號轉導通路，從而抵抗胰島素作用而得名[1]。嚙齒動物中抵抗素在脂肪組織表達豐富[1]，但在人類，成熟脂肪細胞中抵抗素表達極低，在外周血單核細胞和巨噬細胞中的表達非常豐富[2]。

（二）抵抗素分布

抵抗素主要由白色脂肪分泌，在棕色脂肪組織中表達較少，在乳腺組織中也有較低水平的表達，在肝、腦、心、肺、腎和骨骼肌中均未發現有明顯表達。免疫組化顯示在附睪脂肪細胞胞漿中有高水平的抵抗素表達，在女性性腺脂肪組織也有高水平的抵抗素表達[1]。此外，大量實驗證明，大網膜脂肪和皮下脂肪中的抵抗素表達高于胸部及大腿脂肪，提示抵抗素在向心性肥胖及心血管疾病中可能起重要作用。

（三）肝臟的胰島素抵抗

胰島素抵抗（insulin resistiance，IR）是指胰島素的外周靶組織（骨骼肌、肝臟、脂肪組織等）對內源性或外源性胰島素敏感性和反應性降低，從而導致生理劑量的胰島素產生的生理效應低于正常水平。肝臟既是利用葡萄糖又是產生葡萄糖的器官，肝糖代謝紊亂對機體胰島素抵抗的發生具有重要意義[3]。血糖水平主要受胰島素和胰高血糖素調節，胰島素抵抗狀態下肝糖輸出增加主要是抑制糖異生和糖原分解的作用減弱的結果，而非胰高血糖素升高引起的[4]。肝臟胰島素抵抗最明顯的病理生理特點就是糖異生和糖原分解增加導致肝糖輸出增多，其中糖異生的作用更加顯著。

二、抵抗素的生物學效應

（一）抵抗素參與肝臟胰島素抵抗的發生

高脂喂養使小鼠發生肝臟胰島素抵抗，與正常飲食組相比，其內源性葡萄糖生成率增高約兩倍，肝臟AMPK磷酸化水平降低，G-6-Pase的表達下調，用抵抗素mRNA特異性反義寡脫氧核苷酸處理，高脂飲食組小鼠的血漿抵抗素水平降至正常后可完全逆轉肝臟胰島素抵抗，并且AMPK磷酸化水平上升，G-6-Pase的表達上調[5]。Banerjee等[6]對抵抗素基因敲除小鼠進行同樣的鉗夾實驗也得出類似的結果，基因敲除組小鼠的空腹血糖水平明顯降低，葡萄糖輸注率減少，肝細胞內G-6-Pase、PEPCK mRNA水平下降，說明低水平抵抗素減少肝糖輸出，改善AMPK活性。

（二）抵抗素表達的作用機制

目前認為抵抗素的生物學效應主要是引起胰島素抵抗。3T3一Ll脂肪細胞研究胰島素刺激下葡萄糖攝取能力的典型細胞，steppan等研究發現抵抗素降低胰島素刺激下3T3一Ll細胞對葡萄糖的攝取，并減弱胰島素的多種功能。抵抗素引起胰島素抵抗其機制還不是十分清楚，但研究顯示抵抗素可能通過以下幾個途徑參與形成胰島素抵抗。

1.抵抗素上調細胞因子信號傳導抑制因子一3（SOCS一3）引起胰素抵抗

Settpan等[1]研究發現抵抗素能增加Socs一3的基因表達，SOCS一3作用被抑制時抵抗素對胰島素受體磷酸化的抑制作用減弱，由此推SOCS一3的表達的增加可能是抵抗素導致胰島素抵抗的原因之一。

2.抵抗素影響葡萄精載體蛋白4引起胰島素抵抗

葡萄糖載體蛋白4（Glucosetransporter4，GLUT）存在于胰島素敏感的骨骼和脂肪細胞中，在沒有胰島素刺激時主要位于細胞內的貯存囊泡內。當胰島與受體結合后，激發一系列級聯效應，導致富含GLUT4的囊泡向細胞外膜移囊泡膜與細胞外膜融合，GLUT4轉位至細胞外膜且活性增加，與葡萄糖結合發生結構改變，將葡萄糖轉運至細胞內后恢復原來結構。研究發現，抵抗素會抑制骨骼肌細胞葡萄糖轉運，而胰島素受體及胰島素受體底磷酸化沒有受到影響，GLUT4的轉運也沒有受到影響。因此推測抵抗素可能過影響GLUT4自身的活性而導致胰島素抵抗[7]。

3.抵抗素影響游離脂肪酸及其他脂肪細胞因子含量引起胰島素抗

研究發現游離脂肪酸、TNF一a、IL6均與胰島素抵抗有密切的聯系。而抵抗素能使游離脂肪酸含量增高，上調TNF一a、IL6，脂肪細胞因子的基因表達。這可能也是抵抗素導致胰島素抵抗的原因之一。

三、影響抵抗素分泌的因素

（一）飲食對抵抗素的影響

有研究發現，48小時禁食后，小鼠抵抗素mRNA表達降低，之后喂以高碳水化合物食物抵抗素mRNA表達升高25倍。li等發現高脂飼料可使大鼠抵抗素基因表達和血清抵抗素水平明顯升高。相反Maebochi等發現高脂飲食引起肥胖大鼠抵抗素mRNA和蛋白表達降低，而血清抵抗素沒有顯著性變化。

（二）運動對抵抗素的影晌

運動與抵抗素關系方面的研究較少，Koichiro等人對64名肥胖者進行了為期一年半的跟蹤研究，發現有35人在進行一年半運動加節食減肥后血漿抵抗素水平下降，且與BMI正相關。而史守紀等對大鼠進行八周的游泳訓練后未發現運動干預對抵抗素造成顯著性變化。但最近Rokling等人研究未發現長時間運動或飲食控制對抵抗素水平有顯著性影響。Hojbjerre等的研究未發現急性運動對于抵抗素mRNA表達有影響，另一項研究也顯示急性運動后血清抵抗素水平變化與血清胰島素水平變化無關聯。

（三）年齡性別對抵抗素的影響

研究發現雄性大鼠白色脂肪組織mRNA表達高于雌性大鼠。但Gui等對于小鼠的研究則得到相反的結論。Yanna和Sitha等研究發現女性抵抗素水平顯著性高于男性。但Schaffler等對糖尿病人群的研究未發現抵抗素水平與年齡或性別相關。

（四）激素和細胞因子對抵抗素的影響

Fasshauer等人發現低于生理劑量的胰島素能夠抑制3T3一LI脂肪細胞抵抗素的基因表達，雄性激素則可上調雄性小鼠抵抗素mRNA表達。去甲腎上腺可以通過p一腎上腺能受體的調節來抑制抵抗素的基因表達，內皮素、甲狀腺激素均可降低抵抗素mRNA的表達。研究發現TNF一α。可抑制抵抗素基因表達和蛋白質的合成，而IL一6、IL一1、ICAM一1均能增強抵抗素的基因表達。

四、結論

抵抗素可能是通過降低肝臟AMPK活性，促進糖異生關鍵酶表達和肝糖原分解，使肝糖輸出增加，從而參與肝臟IR的形成，肥胖大鼠血清抵抗素與肝糖原含量負相關。然而在人類，由于其抵抗素氨基酸序列與小鼠的僅有59%的同源性，其在人體內對于糖代謝的影響正反兩方面報道均存在，目前尚有爭議，具體生物學效應還有待進一步研究來加以明確。

參考文獻：

[1] Steppan CM，Bailey ST，Bhat S，et a1.The hormone resistin links obesity to diabetes.Nature.2001.409（6818）：307-312.

[2] Staehr P.Hother-Nielsen O.Beck-Nielsen H.The role of the liver in type 2 diabetes.Rev Endoer Metab Diserd.2004.5（2）：105一l10.

[3] 趙惠中，蕭建中，楊文英，等.肝臟胰島素抵抗與肝糖輸出調控基因表達的關系[J].中華肝臟病雜志.2006.14（1）：4548.

[4] 胡世蓮，陳炯.重癥急性胰腺炎患者實施早期腸內營養的重要性[J].中國臨床保健雜志.2006.9（5）：417—418.

[5] Zhao G，Wang CY，Wang F，el a1.Clinineal study on nutri—finn support in patients with severe acute pancreatitis.WorldJ Gastroenterol.2003.9（9）：2105-2108.

[6] 黃建龍，王哲.抵抗素引起胰島素抵抗機制的研究進展[J].動物醫學進展.2007.Vol.04：45-46.

[7] 孫志，張忠誠，劉志誠.營養性肥胖動物模型的實驗研究[J].中國藥理學通報.2002.VOI.18（4）：466一67.