EGFR基因突變與吉非替尼的療效和獲得性耐藥關系的研究情況概述

【摘要】非小細胞肺癌（NSCLC）是嚴重危害人類健康的常見惡性腫瘤。近年來表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（吉非替尼）為NSCLC的治療帶來新的曙光，但幾乎所有對吉非替尼治療有效的病例在經過一定時間的緩解期后會出現疾病進展，即發生獲得性耐藥，我們就吉非替尼臨床療效和獲得性耐藥及與之相關的EGFR基因突變的研究進展作一概述。

【關鍵詞】非小細胞肺癌；吉非替尼；獲得性耐藥

1吉非替尼的作用機制和臨床應用

吉非替尼是一種抗受體小分子化合物，可競爭性結合于EGFR-TK催化區域Mg-ATP結合位點，阻斷EGFR生成信號傳遞至細胞內，從而抑制細胞的異常增生和轉移，起到抗腫瘤的作用。Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期臨床實驗證明吉非替尼能改善進展期NSCLC患者的臨床癥狀，其有效劑量遠低于其最大耐受劑量（700-1000mg/d）。作為晚期NSCLC的二線或三線治療方案，吉非替尼單藥治療的總體生存率與其他二線化療方案（如多西他賽、培美曲賽等）相似，但不良反應較小，因此為晚期NSCLC二線治療提供了新的治療選擇[1]。目前的研究也已經證實：吉非替尼一線治療晚期NSCLC的患者，療效優于標準的一線化療，且已被批準應用于晚期NSCLC患者的一線治療[1]。

2EGFR及其基因突變

表皮生長因子受體（EGFR）是一種跨膜蛋白，屬于HER家族，主要分布于細胞膜的表面，由三部分組成：細胞外配體結合域、跨膜區與細胞內酪氨酸激酶域[2]。EGFR在許多腫瘤尤其是NSCLC中過表達和（或）發生突變，作用機制是抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶的活性，阻斷EGFR生成信號傳遞至細胞內，從而抑制腫瘤細胞的異常增生和轉移。

EGFR基因突變主要發生在EGFR酪氨酸激酶編碼區，這個區域是吉非替尼等靶向藥物的作用靶點。已有研究表明，突變集中在18-21外顯子，其突變比例分別為4.7%、44%、9.3%和42%。值得注意的是第19號外顯子缺失突變導致的DelE746-A750及第21號外顯子上L858R、L861Q、G719C等錯義突變。這些變異可能引起其編碼的氨基酸在空間上重新定位，促進了和ATP或TKI結合的穩定性[2]。外顯子20會發生點突變或堿基插入突變，插入性突變（D770_N771）可以使受體對吉非替尼的敏感性降低100倍，臨床上也發現具有此突變的患者對吉非替尼治療反應不明顯。點突變集中在第790位密碼子，該位置上出現一個從胞嘧啶核苷到胸腺嘧啶核苷的改變，在蛋白水平就是EGFR酪氨酸激酶功能域790位點的蘇氨酸被蛋氨酸取代（T790M），這種突變可使ECFR重新處于被激活狀態，從而降低吉非替尼等的作用[2]。

3EGFR基因突變與吉非替尼臨床療效的關系

研究顯示EGFR基因突變與吉非替尼臨床療效有一定的相關性。Lynch[3]等報道了16例接受吉非替尼治療的肺癌患者，9例有效者中8例存在EGFR基因突變（其中4例為del E746-A750，2例為L858R，1例為L861Q，另1例的突變出現在外顯子18，為G719C），而7例無效者均為野生型，首次揭示EGFR基因突變與藥物療效的關系。日本Aichi癌癥中心醫院Mitsudomi等[4]分析了經吉非替尼治療的術后復發患者，發現20例治療后病情改善的患者中19例（95%）為EGFR突變型，而17例治療后病情進展的患者中僅2例（12%）為突變型。他們還觀察到外顯子19堿基缺失者的有效率（16/16，100%）顯著高于點突變（G719C，L858R和L861Q，5/8，67%），并且治療有效者的生存率明顯高于無效者。根據以上不完全統計，在吉非替尼治療有效的肺癌患者中，EGFR基因突變者占81.5%（66/81例），而治療無效的患者中EGFR突變者僅占6.4（3/47例）。此外，治療有效者中，外顯子19基因缺失占51.5%（34/66例），L858R突變占27.8（17/66例），其他突變占22.7%（15/66例）。因此，外顯子堿基缺失者采用吉非替尼治療有效率顯著高于L858R及其他突變。

4EGFR基因突變與吉非替尼獲得性耐藥

2004年8月，日本最先報道了3例對吉非替尼治療有效的NSCLC患者在經過3-7個月的緩解期后，病情進展（局部復發或遠處轉移），并稱之為發生了獲得性耐藥[5]。所謂獲得性耐藥又稱繼發性耐藥，與開始用藥時即不敏感的原發性耐藥不同，NSCLC對EGFR-TKI的獲得性耐藥是指滿足以下4個條件：①之前接受過EGFR-TKI單藥治療；②取得EGFR-TKl治療后客觀上臨床獲益的證據（具有或不具有EGFR的敏感突變如L858R、19外顯子缺失、G719X、L861Q均可）即RECIST標準部分緩解或完全緩解，或接受該治療后至少6個月符合RECIST標準疾病穩定；③繼續用藥后出現RECIST標準的系統進展（保證進展前30d內持續使用吉非替尼或厄羅替尼）；④無其他系統治療或新藥試用的干預。

有研究發現，在50%的吉非替尼治療后復發的NSCLC中可以發現T790M突變，并且當T790M突變與其他敏感性突變如L585R同時存在時，癌細胞對吉非替尼也是抵抗的。這提示存在吉非替尼敏感相關突變基因的患者，在藥物治療過程中也可能產生耐藥突變基因的亞克隆。也有研究在北美和亞洲有EGFR突變的NSCLC患者中進行疾病進展后的再次活檢，發現有一半的患者當出現獲得性耐藥后檢測出了T790M突變。目前EGFR20基因繼發性突變T790M的耐藥機制已被證實。但是，也有研究指出吉非替尼的耐藥存在其他機制。例如，藥物轉運不理想導致靶點阻滯不充分，EGFR基因的擴增，信號蛋白的改變或其他信號傳導通路的激活，以及與傳統化療藥物的多藥耐藥機制是否相關，還有待進一步研究[6]。

5總結

腫瘤的分子靶向治療是近年隨著基礎研究進展而發展起來的一種全新的治療領域。吉非替尼作表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，相對于傳統化療具有更大的優勢，已經成為晚期NSCLC的一種有效的治療措施。EGFR基因突變雖和有效率明顯相關，但仍有部分未突變而有效的，這部分患者的特點有待進一步明確。在以后的研究中應進一步明確其具體的耐藥機制，開發下一代酪氨酸激酶抑制劑，聯合應用多種藥物克服耐藥將是研究的重點[7]。

參考文獻

[1]楊彬，臧愛華.厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌的研究進展[J].藥品評價，2012，09（15）：38-40.

[2]陳亞楠，張菊，劉文超.EGFR突變種類與臨床療效關聯[J].現代生物醫學進展，2011，11（05）：943-945.

[3]Lynch T J.Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non-Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib[J].N Engl J Med，2004，350：2129-2139.

[4]Mitsudomi T，Kosaka T，Endoh H，et al.Mutations of the epidermal growth factor receptor gene predict prolonged survival after gefitinib treatment in patients with non-small cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2005，ll：2513-2520.

[5]Hoshi S，Yamaguchi T.Recurrence of Non-small-cell lung cancer after successful treatment with Gefitinib-report of three cases[J].Gan To Kagaku Ryoho，2004，31（8）：1209-1213.

[6]于國華，董麗萍，劉淑真.EGFR基因突變與吉非替尼的療效和獲得性耐藥關系的研究概況[J].中華腫瘤防治雜志，2007，14（6）：474-476.

[7]王笑影，張新.非小細胞肺癌對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑獲得性耐藥的機制及逆轉[J].國際呼吸雜志，2011，31（8）：630-636.