高滲溶液復蘇治療對重型顱腦損傷患者臨床預后的影響的系統評價

孫明偉，蔣 聰，楊 浩，江 華，曾 俊

(1.四川省醫學科學院·四川省人民醫院a.急診外科;b.急診醫學與災難醫學研究所，創傷代謝組多學科實驗室，四川 成都610101;2.上海交通大學醫學院附屬新華醫院臨床營養科，上海200092)

重型顱腦損傷(顱腦損傷，且Glasgow 評分＜9分)的病死率高，傷后生存者的生活也受到極大影響，一直是創傷病死構成中占比最高的損傷之一。由于重型顱腦損傷往往合并休克，因此其復蘇治療往往合并極大的復雜性，也是整個創傷救治領域的重要議題［1，2］。對于在重型顱腦損傷復蘇治療中的是否使用高滲溶液，之前進行的研究發現，與等滲的生理鹽水相比，高滲溶液能夠以較小的容量快速平穩的改善血流動力學的各項參數，降低顱內壓，增加腦灌注壓［1］，并減輕顱腦損傷引起的免疫反應［3］。隨著高滲溶液在國內外的廣泛應用，出現了很多針對其臨床效果的研究，2006 年開始的一項多中心隨機對照試驗發現，與等滲的生理鹽水相比，應用高滲溶液進行液體復蘇的重度顱腦損傷患者的生存率并未得到顯著改善［4］。我們之前對創傷失血性休克復蘇的研究同樣發現，使用高滲溶液進行液體復蘇并不能降低病死率［5］。由于現有的研究結果存在爭議，而且研究質量參差不齊，樣本量和研究設計不盡相同，使得臨床醫師對于能否應用高滲溶液進行重型顱腦損傷復蘇，難以取舍。

系統評價(systematic review)通過搜集整理符合納入標準的所有經驗證據來解答臨床問題。通過系統的研究手段和方法盡可能的減少臨床研究間的誤差，從而為臨床決策的制定提供更可靠的依據。本研究旨在對高滲溶液在重型顱腦損傷患者中應用的安全性及有效性進行系統評價，以便為臨床實踐提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻獲取 檢索近10 年(2003 年1 月至2013年9 月)，在美國國立衛生圖書館(PubMed)、Cochrane、科學引文數據庫(SCI)、圖書館、谷歌學術搜索(Google scholar)、中國知網(CNKI)及萬方數據庫發表的隨機對照研究。必要時聯系相關研究者并咨詢有關專家以獲取有關研究信息。

1.2 納入及排除標準 納入標準:①隨機對照臨床研究，對照組為同期平行對照，且正確描述了隨機化方法;②重型顱腦損傷患者:研究中正確設定了重型顱腦損傷的診斷標準并以之作為患者納入標準;③是否接受高滲液體復蘇是兩組間的唯一差異。高滲性液體復蘇:在臨床上常采用以下類別的液體:7.5%高滲鹽水、4%高滲鹽水、7.5%高滲鹽水+6%羥乙基淀粉(或右旋糖酐)或4.2%高滲鹽水+7.6%羥乙基淀粉。本系統評價納入使用以上所有類別高滲液體的RCT。④報告了至少一項臨床結局指標，包括:a.主要結局:病死率;b.次要結局:輸液量、并發癥發生率、ICU 住院時間、總住院時間、出院時GOSE 評分。排除標準:①研究方法采用交叉研究或隊列研究;②對于研究方法中描述為“隨機”但未提供隨機化方法細節的報告，我們通過Email 或電話聯系原作者獲取有關隨機方法細節，若未得到回應或者其提供的隨機方法經評估不正確，則排除之;③研究中兩組間存在除早期高滲液體復蘇之外的其他顯著不同的干預措施的。

1.3 質量評價 對納入的研究按Cochrane 評價員手冊及改良Jadad 質量評分進行方法學質量評定［6］。原Jadad 質量評價是采用5 分系統，近年來國際上認為研究方法學評價量表應包括對隨機方案隱藏的評價，因此我們采用改良Jadad 質量評分系統(總分為7 分，得分達到或高于4 分的研究是高質量研究)［7，8］。

1.4 數據提取與分析 由兩位評價員獨立、背對背的對所納入研究的方法學質量進行評價并進行數據提取，若對研究的方法學質量評價有分歧，通過討論解決。并非所有的研究均報道了結局指標，如有缺失、不清楚或表達方式模糊，本研究組成員盡量與原作者聯系獲取書面回復;對表述不清或無法分析的數據，在得到原作者的書面回復前不予采用。

采用Cochrane 協作網提供的Revman 5.2 統計軟件，對各研究報告的數據采用意向治療分析(intention to treat，ITT)的方式處理。分類變量用odds ratio(OR)表示，連續變量采用均數差值(MD)表示，兩者都將給出95%置信區間(CI)。

合并數據前先進行異質性檢驗，并采用I2統計量對異質程度進行描述，I2＞75%提示研究間存在高異質性，I2=75% ～50%提示異質性中等，I2＜50%為低異質性，I2=0 提示研究間無異質性［9］。無異質性或低異質性時采用固定效應模型合并數據，并計算檢驗效能;異質性較高時采用隨機效應模型合并，并對產生異質性的原因作進一步分析，包括:①研究之間是否存在方法學質量差異;②患者類型是否有差異，如年齡、病情危重程度及區域性人群差異等;③不同研究所采用的FTS 干預措施是否有差異;④其他，如經濟學指標評價應考慮的不同年份、地區的經濟社會水平差異。異質性的處理:a.首先排除低質量研究進行敏感性分析，以檢驗異質性是否由方法學質量差異所致。若合并高質量研究以后的結果與原結果有差異，采納高質量研究Meta 分析結果;b.若考慮異質性來源于采用了不同的高滲液體，則對其進行深入分析，并將采用相同類別高滲液體干預措施的研究合并進行Meta 分析;c.如果經上述深入分析后發現各研究并無實質性差異，則異質性檢驗發現的顯著性差異可歸結為統計學異質性，而非臨床異質性。如異質性檢驗發現確實存在臨床異質性，則應用Meta 回歸算法對研究進行Meta 回歸分析，通過靈敏度分析得到導致各個研究效應不同的特征變量，從而探測異質性的來源并預測在不同特征變量的暴露水平下，研究資料的期望效應，進而定量確定異質性對臨床結局的影響。通過將研究的發表時間、樣本量、納入研究類型以及高滲溶液類型等作為異質性來源因素建立病死率的廣義回歸方程，得出研究資料的預期死亡數，并計算實際數/預期數(O/E)比值，最終實現異質性的客觀量化［10］。

2 結果

2.1 獲取的文獻與鑒定 共檢索到34 篇相關文獻，對文獻的摘要或全文進一步調查，有5 篇隨機對照研究論文經篩選初步入選。這些文獻中有3 篇在研究中正確采用了隨機化方法(如隨機表法或計算機隨機等)，1 篇隨機分配受試患者但并未描述隨機化方法，3 篇報告了隨機方案隱藏方法和盲法策略，3 篇報告了患者的隨訪情況。將未提供隨機化方案的研究排除后，最終納入4 個RCT 研究用于Meta分析。

所納入研究均為高質量研究(質量學評分≥4分)。所有研究均對進入研究之前的基本情況進行了比較或者統計處理，各組有基線可比性，見表1。

表1 納入研究的基本信息

2.2 Meta 分析結果

2.2.1 病死率 4 個研究共報告了1682 例患者中發生了483 起死亡事件。其中1 個研究中試驗組采用2 種不同高滲溶液，進行Meta 分析時將2 個亞組合并為同一研究組納入。異質性檢驗發現，研究間無異質性(I2=0，P= 0.68)，固定效應模型比值比(odds ratio，OR)=0.94，95%CI(0.76 ～1.16)，差異無統計學意義(P= 0.56)見圖1。高滲溶液不能降低重型顱腦損傷患者的病死率。

圖1 高滲溶液組與對照組病死率比較的Meta 分析

考慮到高滲溶液的類型也可能是產生異質性的原因，我們將研究分為2 個亞組:7.5%高滲鹽水組和7.5%高滲鹽水+6%右旋糖酐組。亞組分析:①7.5%高滲鹽水組病死率共納入2 項研究，異質性檢驗發現，研究間無異質性(I2=0，P= 0.73)，OR=0.86，95%CI(0.66 ～1.12)，差異無統計學意義(P= 0.27)，見圖2。7.5%的高滲鹽水不能降低重型顱腦損傷患者的病死率。②7.5%高滲鹽水+6%右旋糖酐組病死率共納入3 項研究，異質性檢驗發現，研究間無異質性(I2=0，P= 0.66)，OR=1.02，95%CI(0.78 ～1.35)，差異統計學意義(P= 0.87)，見圖3。7.5%的高滲鹽水+6%右旋糖酐不能降低重型顱腦損傷患者的病死率。

圖2 7.5%的高滲鹽水組與對照組病死率比較的Meta 分析

圖3 7.5%的高滲鹽水+6%右旋糖酐組與對照組病死率比較的Meta 分析

2.2.2 住院總時間 有2 個研究以均數±標準差的 形式(I2=0，P= 0.94)，采用固定效應模型合并后發現，MD=-0.45，95%CI(-7.21 ～6.30)。兩組間差異無統計學意義(P= 0.90)，見圖4。高滲溶液對患者住院總時間沒有影響。

圖4 高滲溶液組與對照組住院總時間比較

3 討論

Meta 分析結果顯示:與常規復蘇液體(0.9%生理鹽水、乳酸林格氏液)相比，高滲溶液不能改善重型顱腦損傷患者的病死率，也不能減少患者的住院時間。該結論與本實驗室之前對多發傷患者(不含顱腦傷)的Meta 分析研究一致［5］。

本系統評價納入的4 個RCTs，在納入的患者類型、研究設計等方法學特征方面具有相似性(是否使用高滲溶液的復蘇治療作為實驗組和對照組唯一區別，患者類型及納入標準基本一致)，異質性檢驗證實研究間無異質性。合并各項指標結局進行的Meta 分析表明，輸入高滲液體不能降低患者的病死率，縮短住院總時間。雖然之前有研究證明與等滲的生理鹽水等相比，高滲溶液可更有效的降低顱內壓，減輕腦水腫及機體的免疫反應，臨床預后較好［1，3，13］，但本系統評價通過對高質量RCT 進行Meta 分析發現，輸入高滲溶液后，患者的病死率并未得到顯著改善。在綜合評價了現有的最佳證據后，我們認為，液體復蘇輸注高滲液體后，短時間內迅速有效的擴充了血容量，同時引起了血液稀釋，引起稀釋性凝血功能障礙［14］，同時由于增強了心肌收縮力和心排血量［15］，在未能完全有效的止血的情況下，患者出血量增加，發生過量出血及死亡的風險增大［16］。上述機制可能是早期應用高滲溶液不能改善重型顱腦損傷患者病死率的原因。

在當前發表的眾多有關高滲溶液對重型顱腦損傷患者復蘇治療的論文中，符合循證醫學要求的高質量標準論文并不多。在現有的研究中，經過嚴格篩查可納入Meta 分析的RCT 文章僅占同類研究的10%左右。若欲進一步評價高滲溶液在重型顱腦損傷中的應用價值，還需要更多高質量、嚴格設計的隨機對照試驗。同時，還應重視建立臨床危重顱腦損傷復蘇救治數據庫，引入數據挖掘的方法和技術，對回顧性數據進行系統分析與總結［2，17］。

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