特發性慢性咳嗽與咳嗽高敏感綜合征

俞森洋

特發性慢性咳嗽與咳嗽高敏感綜合征

俞森洋

俞森洋，教授，博士研究生導師，解放軍總醫院南樓臨床部專家組組長。享受國務院政府特殊津貼。主要從事老年呼吸病和危重病學的醫教研及保健工作，在老年肺炎、呼吸衰竭和機械通氣、呼吸危重病的搶救和監護等方面有深入研究。已發表論文220余篇，獲全軍醫療成果一等獎1項、二等獎2項。主編專著10部，副主編專著2部，參編專著22部。任15種學術期刊的副主編或編委，中國老年學學會老年醫學委員會副主任委員，老年醫學委員會呼吸和危重病委員會主任委員，北京中西醫結合學會第三屆呼吸專業委員會顧問委員等。現任中央保健會診專家、軍隊保健專家組成員、美國胸科學會(American Thoracic Society)會員。2009年11月獲中國醫師學會第四屆“中國呼吸醫師獎”。

咳嗽高敏感綜合征(CHS)是指與咳嗽反射高敏性相關、不能用其他原因解釋的慢性咳嗽。大多數特發性慢性咳嗽都可歸入CHS。CHS有多種不同表型，包括與自體免疫病相關的CHS、與維生素B12缺乏相關的CHS、“9.11世貿中心咳嗽綜合征”等。本文綜述CHS的概念、臨床特征及研究進展，介紹CHS涉及的咳嗽反射敏感性及與其他過敏綜合征的關系。

特發性慢性咳嗽；咳嗽高敏感綜合征

1 特發性慢性咳嗽

當前國內外的慢性咳嗽診斷與治療指南[1-2]都集中關注3種最常見的疾病：上氣道咳嗽綜合征(UACS)[3]、嗜酸細胞性氣道炎癥(包括咳嗽變異性哮喘[4]、嗜酸粒細胞支氣管炎[5])和胃食管反流(GER)。自這些指南發表以來，盡管采用了診治指南中規定的各種檢查和治療方法，仍然有一些患者不能確定病因，治療也就無從下手。在歐洲的許多咳嗽診所，仍然有較高比例原因不明的咳嗽患者就診，占慢性咳嗽的7%～46%，以往我們常將這些原因不明的咳嗽稱為特發性慢性咳嗽(idiopathic chronic cough，ICC)或不能解釋的慢性咳嗽(unexplained chronic cough，UCC)[6-8]。近年來對ICC的研究表明，這些患者有基本相似的臨床特征，如多數為女性，咳嗽常開始于絕經期前后，慢性咳嗽病程＞8周，哮喘、GER和鼻炎的相關檢查及治療試驗均陰性，胸部放射影像學和肺量計檢查也均正常。很多患者主訴在慢性刺激性咳嗽開始前有急性上呼吸道感染病史，有些患者在咳嗽發作前喉嚨有刺激或發癢等難忍的咳嗽沖動。引起咳嗽的常見因素包括冷空氣、強烈的氣味、食物或進食、講話和運動等。持續咳嗽明顯影響患者的生活質量，妨礙社會活動，也常對家庭和伴侶產生不良影響。如有伴發癥如咽喉痛、胸痛、尿失禁等，還可引起患者精神緊張，甚至引起不同程度的焦慮和抑郁。這些顯著的臨床特征提示它是一個獨特的“疾病”。2011年歐洲呼吸學會(ERS)在荷蘭舉行的“慢性咳嗽的診斷和分類”專題研討會上將其正式命名為咳嗽高敏感綜合征(cough hypersensitivitysyndrome，CHS)并建議將其正式列入WHO的國際疾病分類目錄。

2 CHS[9-14]

CHS是慢性咳嗽診斷中的一個新概念，其關鍵特征是咳嗽反射高敏感性。CHS包括了大多數ICC，其臨床特征也與ICC類似(表1)。將咳嗽作為一種“病”或“綜合征”而不是將其歸為其他疾病的一種癥狀來識別，有利于將CHS再進一步分類，有利于醫生與患者的溝通和交流，也便于我們集中關注CHS“咳嗽反射高敏感性(cough reflex hypersensitivity)”這一關鍵病理特征而不拘泥于病因，進行更深入的探索來研究CHS患者的氣道神經異常及尋找鎮咳藥物治療的新靶點。已有研究報道，用阿替米林與加巴噴丁(gabapetin)等下調神經活性的藥物治療慢性咳嗽可獲得滿意的效果。

表1 CHS的特點Tab.1 Characteristics of cough hypersensitivity syndrome (CHS)

目前已有多種方法可用于協助CHS的診斷及

患者評價，包括非臥床情況下監測患者的咳嗽頻率，進行咳嗽相關生活質量測評(如Leicester咳嗽問卷調查等)，咳嗽癥狀評分和視覺模擬評分體系(visual analog scales VAS)，辣椒素或枸櫞酸咳嗽激發試驗等。

大多數咳嗽反射高敏感性的患者能找到明確病因，因此針對病因進行治療可取得較好效果。僅少數持續咳嗽的患者用現代醫學的各種檢查方法都找不到解剖學上的疾病證據，只有這類患者才能被診斷為CHS。

3 咳嗽反射與咳嗽反射高敏感性[10,13]

咳嗽是由完整的咳嗽反射弧參與完成的，包括：①受體(分布于咽喉、氣管、支氣管、肺及胸膜等器官內)感受刺激；②沖動經不同的傳入神經(主要是迷走神經)傳入咳嗽中樞(一般認為位于延髓的背側部)和大腦皮質；③沖動經傳出神經到達聲門和呼吸肌等處，產生咳嗽動作。咳嗽反射的任一環節出現異常，均可引起咳嗽反射敏感性增高。

咳嗽受體屬于機械性門控性離子通道，近年研究最多的陽離子通道——瞬時受體電位香草酸亞型1(the transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)通道表達于氣道C-神經纖維，在辣椒素誘發的反射性咳嗽中起重要作用，也可由熱、酸、緩激肽、花生四烯酸衍生物、三磷腺苷(ATP)酶等激活。在慢性咳嗽患者中TRPV1表達增加。已有研究者應用TRPV1抑制劑抑制致敏豚鼠模型內抗原激發引起的咳嗽反應，提示其有作為鎮咳劑的可能性[15]。

咳嗽反射敏感性(cough re fl ex sensitivity)是指機體對外來刺激(如化學、機械、溫度變化等)激發咳嗽反射的易感性。臨床上可用各種致咳劑如辣椒素、枸櫞酸、酒石酸和煙霧等進行咳嗽激發試驗來評估患者的咳嗽反射敏感性。咳嗽反射高敏感性是指一些微小的外來刺激即可引起機體異乎尋常的劇烈咳嗽。人們可能都有這樣的經歷，在患感冒或上呼吸道感染時，遇到一些微小的損害或刺激如氣溫的變化、聞到異味或吸入煙塵等，均可引起陣發性咳嗽，而這些刺激在平時并不會引起咳嗽。咳嗽激發試驗陽性是咳嗽反射高敏感性的客觀證據，表現為辣椒素C2、C5閾值顯著降低，辣椒素濃度-咳嗽反應曲線左移。隨著感冒或上呼吸道感染緩解，咳嗽反射也隨之恢復正常。少數患者則遺留咳嗽反射高敏感性，導致CHS。與支氣管激發試驗(吸入乙酰甲膽堿)評價氣道高反應性不同的是，辣椒素咳嗽激發試驗的辣椒素C2、C5閾值在患者與正常人之間有較多重疊，不像支氣管激發試驗那樣有明確的正常值與異常閾值。

咳嗽反射高敏感性是大多數慢性咳嗽患者的主要特征，可分為可逆性和持久性兩種。研究表明，感冒或上呼吸道感染引起的咳嗽，嗜酸細胞性氣道疾病如變異性哮喘、嗜酸細胞性支氣管炎，ACEI所致的咳嗽，其咳嗽反射高敏感性是可逆的，然而在大多數CHS患者中，咳嗽反射高敏感性是持續的。

已經有數個研究證明，對吸入辣椒素、枸櫞酸或酒石酸的激發試驗，女性的咳嗽敏感性高于男性[16-18]。女性的咳嗽反射高敏感性似乎發生在青春期后，這提示女性的咳嗽反射高敏感性可能是保護妊娠期避免誤吸的人類進化機制。功能性磁共振(MRI)影像研究的初步結果也提示女性的咳嗽中樞體積比男性大。咳嗽反射敏感性的性別差異從就醫于咳嗽診所的患者中也可反映出來：對咳嗽專家診療機構的5000多例患者的統計顯示，女性患者的人數是男性的2倍，就診的高峰年齡為50～60歲，對辣椒素咳嗽激發試驗的敏感性也是女性高于男性[18]。

除了吸入化學物質的激發試驗以外，還有研究應用吸入氨水引起的聲門閉合反射(glottic-stop reflex)、機械性刺激頸部氣管作為咳嗽敏感性的評估方法，但均未推薦應用于臨床。

咳嗽反射高敏感性的病理機制并不完全清楚，咳嗽中樞的易化也許可以解釋為何CHS在女性中的患病率更高。嗜酸細胞、淋巴細胞浸潤所致的氣道炎癥，TRP通道的激活，神經分布的改變被認為參與了咳嗽反射高敏感性的發生發展過程。

4 CHS的不同表型

4.1 與自體免疫病相關的CHS 有一些CHS可能是由自體免疫氣道炎癥引起的。Birring等[19]報道1例CHS患者，在對其咳嗽進行調查時偶然發現其為腹腔自體免疫病，除支氣管肺泡灌洗液有明顯淋巴細胞增多以外，呼吸系統的其余檢查均正常，在治愈腹腔自體免疫病后，咳嗽和氣道淋巴細胞增多隨之消失。此病例提示咳嗽可以與呼吸系統以外的其他器官自體免疫病相關，其機制可能是淋巴細胞從自體免疫炎癥的原發部位(此病例原發部位在大腸)遷移到肺[17]。隨后的病例對照研究證實，CHS患者自體免疫病的患病率較對照者高8倍[20]。但不是所有CHS患者都有自體免疫病，僅是患有自體免疫病者有發生CHS的可能。大多數病因明確的慢性咳嗽患者無明顯的氣道淋巴細胞增多，提示氣道淋巴細胞增多并非由咳嗽的機械性作用引起。與對照組比較，接受過治療的甲狀腺功能減退患者咳嗽癥狀增加2～3倍[21]，這也進一步證實了咳嗽與自體免疫病之間的關系。對甲狀腺功能減退患者進行氣道功能檢查也發現存在氣道炎癥和咳嗽反射敏感性增高的證據[22]。另有文獻報道，原因不明固定氣流阻塞患者有很高的自體免疫病患病率，這些患者也主要是女性，但年齡明顯比CHS患者大[23]。一個頗有意思的假設是氣流阻塞也許是CHS的長期后果，但該假設尚需通過對CHS患者進行長期隨訪研究來證實。在CHS的發生機制中，氣道T淋巴細胞除了數量增加外，表型的改變也很重要。有文獻報道，健康女性在絕經期后，CD4/CD8比值增加，這對于女性呼吸系統疾病如咳嗽的發生可能有重要意義[24]。目前還不清楚性激素替代治療對咳嗽的影響。

皮質激素治療與自體免疫病相關的CHS通常無效，因為這些患者中大多數以前都吸入或口服過皮質激素。對患腹腔自體免疫病的CHS患者的治療結果提示，減輕原發病部位自體免疫淋巴細胞炎癥可有效治療咳嗽，值得進一步研究。

4.2 與維生素B12缺乏相關的CHS 維生素B12缺乏可引起中樞和周圍神經系統損害，在感覺神經病變和迷走神經功能障礙的發生發展中具有重要作用。Bucca等[25]報道，維生素B12缺乏者慢性咳嗽發生率高于正常對照。維生素B12缺乏者口咽上皮薄，有髓鞘的神經纖維數少，對神經生長因子的免疫反應評分較高，補充維生素B12后咳嗽癥狀減輕或消失，咳嗽閾值明顯改善。凡遇原因不明的慢性咳嗽患者，尤其是找不到觸發因素的患者，應考慮維生素B12缺乏的可能。

4.3 “9.11世貿中心咳嗽綜合征” 2001年美國發生9.11恐怖事件，紐約世貿中心大樓倒塌，許多患者暴露于有毒煙霧中，導致持久咳嗽至今，稱為“9.11世貿中心咳嗽綜合征”。原來認為是有毒煙霧導致長期的氣道黏膜損傷。但時隔多年，氣道黏膜損傷不可能還沒有修復。現在有學者認為這是一種特殊類型的CHS[26]。環境中范圍廣泛的刺激因素如熱、酸、牽拉或有害的刺激也可作用于咳嗽受體而激發咳嗽，導致咳嗽反射高敏感性。如人們較長時間生活在霧霾天氣里或在污染、有毒的環境中工作，咳嗽的發生率會明顯增加。有必要調查這些咳嗽患者氣道內的咳嗽受體表達是否增高，是否存在咳嗽反射高敏感性。

4.4 CHS和其他過敏綜合征 Millqvist[27]報道了氣道感覺高反應性綜合征(airway sensory hyperreactivity syndrome，ASHRS)，根據作者對ASHRS的定義和描述，患者主要是對一些氣味不能忍受及對吸入辣椒素高度敏感。該綜合征也可歸屬于多化學物敏感綜合征(multiple chemical sensitivity syndrome)和病態-大樓綜合征(sick-building syndrome)，前者對多種化學物過敏而發生氣道癥狀，后者在室內環境因接觸低水平的化學或物理物質而發病。McGarvey等[28]報道在就診于咳嗽專家診所的135例患者中，85例(63%)診斷為ASHRS，這些患者對問卷調查的選項“在存在一種或多種咳嗽激發因素，如氣溫改變、接觸氣霧劑、異味、講話、笑和唱歌時，咳嗽是否會被激發或加重？”均給予了肯定的回答。因此可見CHS和ASHRS有大量的重疊。似乎CHS是ASHRS中的一種類型，因為ASHRS除了下氣道的高反應性還包括咳嗽以外的其他氣道癥狀。然而，CHS也可能包括其他高反應性的情況如喉易激綜合征(irritable larynx syndrome)、鼻炎鼻竇炎相關的上氣道反應綜合征(upper airway reactive syndrome)等。此外，CHS與慢性疲勞綜合征(chronic fatigue syndrome)、肌纖維痛、腸易激綜合征(irritable bowel syndrome)、膀胱易激綜合征(irritable bladder syndrome)等可能存在一定關系，雖尚未見文獻報道這些疾病患者的咳嗽發生率，但有一項研究表明，肌纖維痛患者的咳嗽癥狀增多。值得關注的是，前述疾病的治療藥物與慢性咳嗽的用藥相似，如鴉片類、三環類、抗抑郁劑和加巴噴丁。對過敏綜合征(包括CHS)患者目前可考慮應用TRPV1拮抗劑作為治療方法。

雖然CHS的診斷標準有待規范化，治療途徑也有待探索，但提出CHS這一新術語仍具有重要意義。建立CHS的定義并不是要將所有慢性咳嗽或咳嗽反射高敏感性患者都歸入CHS的范疇，也不是要改變當前臨床上廣泛采用的各種咳嗽診斷及治療指南，但重視CHS的研究對推動慢性咳嗽領域的進一步發展具有重要價值。

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The idiopathic chronic cough and cough hypersensitivity syndrome

YU Sen-yang
Department of Respiratory Medicine, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China

Cough hypersensitivity syndrome (CHS) has been proposed as a term for patients with chronic cough associated with cough reflex hypersensitivity that can't be explained by other causes. A majority of patients with idiopathic chronic cough (ICC)can be explained with CHS. Within CHS it is likely that there will be many phenotypes, including CHS associated autoimmune diseases, CHS associated vitamin B-12 deficiency, and "9.11 World Trade Center cough syndrome". The concept, clinical features and research development of CHS is described in this review. The associated knowledge of cough reflex, cough hypersensitivity and the potential link of CHS and other hypersensitivity syndrome are herein introduced too.

idiopathic chronic cough; cough hypersensitivity syndrome

R441.5

A

0577-7402(2014)05-0350-04

10.11855/j.issn.0577-7402.2014.05.03

100853 北京 解放軍總醫院南樓呼吸科(俞森洋)

2013-12-01；

2014-03-20)

沈寧)