脂肪干細胞體外誘導分化的研究進展

高宇余慶雄綜述李青峰審校

脂肪干細胞體外誘導分化的研究進展

高宇余慶雄綜述李青峰審校

脂肪干細胞（Adipose Derived Stem Cells，ADSCs）是從脂肪組織中分離得到的一種具有多向分化潛能的干細胞，能分化成為脂肪細胞、成骨細胞、軟骨細胞、肌細胞、神經細胞等多種組織細胞，很多因素參與這一過程的發生發展，現就脂肪干細胞的生物學特性及體外誘導分化的條件及影響因素進行綜述。

脂肪干細胞分化再生醫學

干細胞是具有自我更新及多向分化潛能的細胞，作為種子細胞在創傷修復、再生醫學中的地位日益凸顯，具有廣闊的臨床應用前景。應用于再生治療的理想干細胞應滿足以下幾點：①體內儲量豐富；②獲取方便，對機體損傷小；③具有穩定的多向分化潛能；④可以安全有效地移植。骨髓間充質干細胞（Bone marrow mesenchymal stem cells，BMSC）作為一類經典的干細胞群，已有大量的實驗研究和臨床應用報道。然而，BMSC儲量有限、獲取困難，推廣應用有所限制。相對于BMSC，ADSC在體內儲量豐富、獲取方便，且具有與BMSC類似的分化潛能，已成為干細胞領域研究的新熱點。本文就ADSC的多向分化潛能及誘導分化的條件進行綜述。

1 脂肪干細胞及其生物學特征

2001年，Zuk等[1]首次發現在人類脂肪組織中存在一個多能分化細胞族，并將這一脂肪組織來源的多能干細胞命名為經處理的脂肪分離細胞（Processed Lipoaspirate Cells，PLA）。十多年來，有多個名字用來描述該類細胞，如脂肪前體細胞（Pre-Adipocytes）、脂肪基質細胞（Adipose Stromal Cells，ASC）、脂肪干細胞（Adipose Derived Stem Cells，ADSC）等。

ADSC與BMSC擁有相類似的細胞表型，均為CD73+、 CD90+、CD105+、CD45–、CD34–[2]，然而兩者并不完全相同，ADSC表面表達CD49，而BMSC表面并不表達該分子；同樣，BMSC所表達的CD106并不在ADSC中表達。因此，可將CD49、CD106作為區分兩者的主要細胞標志。ADSC表面并不表達人淋巴細胞表面抗原-DR（HLA-DR），提示ADSC可能具有免疫豁免權。

ADSC具有多向分化潛能，在特定的誘導培養條件下可向脂肪細胞、軟骨細胞、成骨細胞、肌肉細胞及神經細胞等組織細胞定向分化，甚至可將其定向誘導為心肌細胞、淋巴管內皮樣細胞、內耳毛細胞、角膜細胞和肌腱細胞[3-7]等。文獻報道，ADSC具有促血管化、抗氧化和免疫耐受調節的作用，主要通過分泌多種細胞因子參與該調節作用，包括血管內皮生長因子（VEGF）[8]、轉化生長因子-β（TGF-β）[9]、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF)[10]、血小板源性生長因子（PDGF）、神經生長因子（NGF）[11]、角膜生長因子（KGF）[12]等，這些細胞因子通過內分泌與旁分泌作用參與機體其他組織的生長與重建。

2 影響ADSCs分化的因素

ADSC是多能干細胞，在特殊的生長因子和環境條件下，可以向不同的譜系分化。

2.1 誘導ADSC向脂肪細胞分化的條件

脂肪細胞再生為乳腺癌術后的乳房重建和創傷、手術、燒傷導致的非對稱性乳腺、軟組織損傷后的重建提供了新的途徑[13-14]。而ADSC能在多種因素的誘導下分化為脂肪細胞，為創傷后重建提供組織來源。

Konno等[15]證實，ADSC在含異丁基甲基黃嘌呤（IBMX）、胰島素、地塞米松、間充質介質細胞生長添加物（MCGS）和L-谷氨酰胺的培養基中培養2周，可分化為脂肪細胞。同時，Kakudo等[16]認為，成纖維細胞生長因子（FGF）也能促進ADSC的成脂分化，且該調節作用是通過MAPK和ERK（mitogen activated protein kinase/extracellular signal regulated kinase）信號通路完成的，同時伴隨著PPAR-1（peroxisome proliferators activated receptors）基因表達的增加。同FGF一樣，表皮生長因子（EGF）也能誘導ADSCs的成脂分化[17]，通過在mRNA水平增加成脂轉錄因子（C/EBPα，PPARγ，PGC1）的編碼，以及其下游目標蛋白（AP2，LPL）的表達，達到誘導ADSC向脂肪細胞分化的目的，并且與FGF有協同作用。另外，骨形態蛋白-4（BMP-4)也能通過上調PPAR-C基因表達來誘導ADSC的成脂分化[18]。關于VEGF在誘導ADSC向脂肪細胞分化過程中的作用尚存爭議，Fukumura等[19]報道了VEGF能夠誘導ADSC向脂肪細胞分化，然而，Chen等[20]研究稱VEGF對人ADSC向脂肪細胞、軟骨細胞和成骨細胞方向分化沒有影響。2.2影響ADSCs向軟骨細胞分化的條件

軟骨組織作為無血管組織，自我修復能力十分有限。ADSC具有向軟骨細胞分化的能力[21]。體外實驗中，Diekman等[22]成功利用BMP-6、FGF、EGF和轉化生長因子-β（TGF-β）聯合誘導ADSC分化為軟骨細胞。另外，在培養基中加入生長分化因子-5（GDF-5）[23]和BMP-14[24]等，亦能促進ADSC的增殖和軟骨化。BMP-2和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）在誘導ADSC向軟骨細胞分化中也發揮重要作用，BMP-2能促進軟骨細胞分化，上調軟骨基因的表達，促進軟骨損傷的修復，而IGF-1則是通過調節胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R）起到誘導ADSCs軟骨化的作用[25]。

2.3 影響ADSCs向成骨細胞分化的條件

體外實驗中，常用地塞米松、β-甘油磷酸鈉、抗壞血酸鹽聯合誘導ADSC分化為成骨細胞，亦可用維生素D替代地塞米松進行成骨誘導。向培養基中加入雌激素E2，可以有效增加ADSC分化時成骨礦化量、脂質蓄積量和分化出的脂肪細胞的數量，增強人ADSC的成脂、成骨能力，且這種增強作用與雌激素呈劑量依賴性，并且與不同的α和β雌激素受體有關[26]。同時，還有多種BMP也能促進ADSCs向骨細胞分化。研究表明，BMP-2可以通過上調ADSCs中的遠端缺失基因5（Distal-less homeobox 5，Dlx-5）的表達，使骨特異的堿性磷酸酶或者是成骨誘導性的轉錄因子Runx2表達增加來誘導成骨[27]；BMP-6通過增強ADSCs的COL1A1、Osterix、Dlx-5基因的表達，從而產生誘導ADSC成骨分化的作用[28]。關于FGF在誘導ADSC成骨分化過程中的作用存有爭議，Rider等[29]認為FGF能夠促進人ADSC的增殖及成脂成骨分化，并且是通過增強細胞的增殖能力來達到誘導目的；而Kakudo等[30]認為FGF-2不影響人ADSCs的成骨分化；Quarto等[31]也認為FGF-2不影響人ADSCs的成骨分化，但是抑制小鼠ADSC的成骨分化，可能是抑制了BMPR-IB基因的上調。由于研究對象的不同，FGF-2對ADSC成骨分化的影響還有待進一步的研究證實。另外，數據表明，GDF-5也能通過增加VEGF的表達水平來刺激ADSC成骨分化[32]。

2.4 影響ADSC向肌細胞分化的條件

對于像Duchenne型肌營養不良之類的肌肉疾病，仍然缺乏有效的治療方法。Rodriguez等[33]首先報道將ADSC移植到Duchenne型肌營養不良的小鼠模型后，ADSC能表現出分化成肌肉組織的潛能。隨后，有報道稱5-氮胞苷可以促進ADSC分化成MyoD+多核肌管細胞[34]。另外，TGF-β1也能夠誘導ADSC分化成平滑肌細胞，且心肌素/血清響應因子依賴機制在此過程中起關鍵作用。

2.5 影響ADSC向心肌細胞分化的條件

心血管系統的發育主要發生在胎兒期，成人心臟組織的再生能力極其有限，不足以修復心肌梗死等病理條件下引起的心肌損傷[35]。但是，干細胞移植給該類疾病的治療帶來了新的曙光。Planat-Benard等[36]研究表明，ADSC可以自發分化成有生物學功能的心肌細胞，這些細胞表達心肌細胞標記基因，包括GATA4、Nkx2.5、MLC-2V和MLC-2a。

ADSC在含有5-氮雜胞苷的培養基中培養后，能夠表達心肌特異性的肌動蛋白和肌鈣蛋白[37]，說明5-氮雜胞苷對于ADSC的心肌化起到一定的誘導作用。朱艷霞等[38]用RTPCR檢測出在含IGF-1的支架內，ADSC能表達心肌特異性轉錄因子α-skA、β-MHC、ThI、Cx43、ANP、GATA-4和Nkx2.5 mRNA，認為IGF-1可促進ADSC表達心肌特異性轉錄因子，從而促進心肌分化，且動態微環境可加強IGF-1的促分化作用。Gwak等[39]體外培養ADSC時，在培養基中加入TGF-β1，發現細胞表達心肌肌球蛋白重鏈和α-肌動蛋白細胞比例較對照組增加，認為TGF-β1有誘導ADSC心肌化的能力。另外，VEGF、干擾素3、干擾素6、干細胞因子（SCF）也能誘導ADSC向心肌細胞分化[40]。

2.6 影響ADSC向血管內皮細胞分化的條件

ADSC在向血管內皮細胞分化的過程中，VEGF能夠起到促進作用[41]。研究證實，ADSC在VEGF作用下，可以向成熟內皮細胞分化，分化的細胞表達內皮細胞特異性標記CD31及Ⅷ因子，并可吞噬乙酰化的低密度脂蛋白[42]。然而，Ning等[43]分別在含有和沒有bFGF、EGF、VEGF、IGF-1的血管內皮分化培養基中進行ADSC的培養，發現缺少EGF、VEGF和IGF-1，對ADSC分化過程影響不大；但缺少bFGF時，ADSC上調低密度脂蛋白和內皮細胞標記基因表達的能力削弱，表明bFGF信號對于誘導ADSC分化成血管內皮細胞是非常重要的[15]。

2.7 影響ADSCs向神經細胞分化的條件

Safford等[44]在丙戊酸、毛喉素、氫化可的松和胰島素的聯合誘導下，成功使鼠ADSC表達神經組織標記物巢蛋白，神經元細胞核和膠質纖維酸性蛋白質。此后，Ashjian等[45]報道，在含有胎牛血清（FBS）、胰島素吲哚美辛（INDO）和異丁基甲基黃嘌呤（IBMX）的培養基中，人ADSC可以向類似早期神經元和神經膠質細胞的細胞誘導分化。隨后，Ning等[46]證實，IBMX起到誘導ADSC形態變化的作用，而IBMX與INDO的組合或IBMX與胰島素的組合，作用效果類似于IBMX單獨處理ADSC后對神經元標記因子NF70表達的影響。也就是說，在IBMX、INDO和FBS中，真正能誘導ADSC向神經細胞分化的可能只是IBMX，且IBMX的誘導作用主要是通過磷酸化IGF-1R傳遞IGF-1信號來實現的。

Zhang等[47]把同一大鼠的ADSC和BMSC進行比較性實驗，包括增殖能力，向神經細胞分化的能力和分泌神經營養因子的能力。將ADSC與BMSC分別在含有EGF、bFGF和維生素B27的培養基中培養形成神經球后，輔以全反式維甲酸、胎牛血清、馬血清，ADSC表達巢蛋白的數量顯著多于BMSC，說明以上物質的聯合作用，能促進ADSC向神經細胞分化。此外，分化為神經細胞后，ADSC的神經元和神經膠質標志物的表達顯著高于BMSC。Safford等[44]把經過bFGF/EGF預處理7 d的ADSC誘導分化成為有功能的雙極細胞，也表明bFGF、EGF能誘導ADSC向神經細胞分化。另外，IGF在誘導ADSC向神經細胞分化的過程中也起著至關重要的作用[48]。

2.8 影響ADSC向胰島細胞分化的條件

Ⅰ型糖尿病是胰島B細胞被破壞，胰島素分泌絕對不足的結果。胰島B細胞無法再生和異種移植。因此，胰島素依賴型糖尿病是不可能使用標準的組織衰竭的治療方法治愈的。Okura等[49]證實了ADSC能夠被誘導分化成胰島素分泌細胞的猜想，為Ⅰ型糖尿病的治療提供了新思路。Kabelitz等[50]報道，多種內源性和外源性因子參與體外誘導ADSC向胰島內分泌細胞分化的過程，其中包括生長激素、催乳素、IGF-1、IGF-2、NGF和肝細胞生長因子（HGF）。

2.9 影響ADSCs向肝細胞分化的條件

很多肝臟疾病會導致肝功能障礙和潛在的器官功能衰竭。而肝移植僅適用于嚴重肝損傷的治療，且面臨供體肝臟來源稀少和移植后的排斥等諸多問題。近來，用干細胞替代病變肝細胞成為了肝臟定向細胞療法的主要目標。Seo等[51]認為HGF，bFGF，FGF-4和制瘤素M（OSM）能誘導ADSCs向干細胞分化，原因是他成功在含有上述成分的分化系統中誘導ADSCs分化為肝細胞。OSM及HGF能在體外誘導ADSCs向肝細胞方向分化，加入二甲基亞砜（DMSO）可增強ADSCs向肝細胞分化的能力。類似地，Taléns-Visconti[52]亦報道稱，在ADSCs的分化培養液中加入bFGF和HGF時，ADSCs可以分化為CD13-、CD34-、CD45-、CD90-和CD105+的肝細胞樣細胞。其他一些細胞因子，如干細胞因子（SCF）[53]和EGF、TGF-α[54]對ADCSs分化成肝細胞也起誘導作用。

2.10 影響ADSCs向表皮細胞分化的條件

雷永紅等[55]將ADSC置于含有EGF的培養液中培養3天后，發現細胞CKl4、CKl9的陽性率明顯升高，認為ADSC可以被誘導向表皮細胞表型轉分化。另有研究表明，包含EGF、KGF、HGF等在內的上皮細胞特異的微環境，對ADSC向表皮細胞分化起著至關重要的作用[56]。

3 結語

雖然對影響脂肪源性干細胞生長、分化和成熟的各種細胞因子、體外培養及分化條件、影響因素的研究日漸深入，但是這些實驗幾乎都局限在體外條件下，缺少體內研究數據。另外，對于鼠與人的ADSC性質是否一致、體內生長環境是否相同，ADSC移植的計量標準、異體移植后發生免疫排斥反應的概率、大量移植到患者體內后引起免疫系統紊亂的可能性，以及是否有癌變的傾向等問題，仍需進一步探討。而且對ADSC誘導分化現象的觀察占據實驗結果的多數，許多內在分子機制有待更進一步的研究。對于調控ADSC可塑性的基因和蛋白，目前亦知之甚少，很多基本問題還需要更為深入的研究和探討。

盡管對ADSC的研究還不全面，但其在體內儲量豐富、獲取方便，且并不涉及倫理道德問題，有望成為組織工程以及細胞治療的良好的種子細胞。通過組織工程技術，為遺傳性疾病、退行性疾病及組織或器官缺損性疾病帶來新的曙光。且由于其獨特的優越性，ADSC可能在整形美容外科領域蘊育著極大的應用前景。

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The Conditions of Induced Differentiation of Adipose Derived Stem Cells in Vitro

GAO Yu,YU Qingxiong,LI

Qingfeng.Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People’s Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200011,China.

【Summary】Adipose derived stem cells(ADSCs),a type of pluripotent stem cells,are isolated from adipose tissue and can be induced into adipose cells,osteoblasts,cartilage cells,muscle cells,nerve cells and so on.Many factors are involved in this process.In this paper,the biological characteristics,the conditions and factors that related to the differentiation of ADSCs were reviewed.

Adipose derived stem cells;Differentiation;Regenerative medicine

Q813.1+1

B

1673－0364（2014）02－0106－04

10.3969/j.issn.1673-0364.2014.02.012

2013年10月27日；

2014年1月8日）

200011上海市上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科。

李青峰（E-mail：dr.liqingfeng@yahoo.com）。