抑郁癥患者認知功能與前額葉、海馬質子波譜特點及其相關性

甘景梨段惠峰程正祥楊家明田秀麗趙蘭民高存友祝希泉梁學軍

(1.解放軍第九十一中心醫院全軍精神疾病防治研究所，454003；2.解放軍第九十一中心醫院腦功能影像實驗室，454003)

抑郁癥患者認知功能與前額葉、海馬質子波譜特點及其相關性

甘景梨1段惠峰1程正祥1楊家明2田秀麗1趙蘭民1高存友1祝希泉1梁學軍1

(1.解放軍第九十一中心醫院全軍精神疾病防治研究所，454003；2.解放軍第九十一中心醫院腦功能影像實驗室，454003)

目的 探討抑郁癥患者認知功能與前額葉、海馬氫質子磁共振波譜(1H-MRS)特點及其之間的相關性。方法 研究對象為2010-12—2012-11在我院住院的51例抑郁癥患者(研究組)及附近社區的46例正常對照(對照組)。入組24 h內應用事件相關電位P300(P300)和威斯康星卡片分類測驗(WCST)評估認知功能，采用多體素1H-MRS檢測前額葉和海馬N-乙酰基天門冬氨酸(NAA)、膽堿復合物(Cho)與肌酸復合物(Cr)。結果 與對照組比較，研究組N2、P3潛伏期均延長，N2、P3波幅均降低，差異有高度統計學意義(t值分別為3.258、5.834、4.707和－4.968，P＜0.01)；Re、Rpe、Rf均高，Cc和Rf%均低，差異有高度統計學意義(t值分別為4.969、5.682、3.001、－3.649和－4.269，P＜0.01)。研究組NAA/Cr值左側和右側前額葉、左側海馬均低于對照組，差異有統計學意義[(1.74±0.28)vs(1.87±0.16)，t＝2.767，P＝0.007；(1.73±0.32)vs(1.89±0.15)，t＝2.315，P＝0.023；(1.75±0.33)vs(1.87±0.27)，t＝2.641，P＝0.001]。研究組左側前額葉、左側海馬的NAA/Cr值與P3波幅、Cc、Rf%等均呈正相關(r＝0.352，0.324，0.337；0.344，0.312，0.334，P＜0.05)，與P3潛伏期、Re、Rpe、Rf等均呈負相關(r＝－0.354，－0.353，－0.370，－0.296；－0.352，－0.356，－0.364，－0.302，P＜0.05)。結論 抑郁癥患者存在認知功能損害，可能與前額葉、海馬的神經元低水平表達有關。

抑郁癥；認知功能；磁共振波譜

抑郁癥患者的社會功能障礙很大程度上由認知功能損害所導致，改善認知功能有利于提高患者社會功能、減輕社會負擔。磁共振質子波譜(Proton Magnetic Resonance Spectroscopy，1H-MRS)是迄今為止唯一能夠測量活體內生化物質的一種無創傷檢查技術。在抑郁癥患者認知功能與1H-MRS之間的相關性研究中，多采用神經心理測驗評價認知功能[1]，缺乏客觀指標如神經電生理評估的證據。神經電生理評估、神經心理測驗和神經影像學結合，能夠在一定程度上從時間進程和空間定位上揭示抑郁癥患者認知功能障礙可能的病理生理機制。本研究以抑郁癥患者為研究對象，應用P300、WCST評估認知功能，應用1H-MRS檢測前額葉和海馬神經生化代謝物質的特點，并進行相關分析，初步探討抑郁癥患者認知功能損害的可能病理生理學基礎。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象

1.1.1 患者組 選擇2010-12—2012-11在解放軍第九十一中心醫院的住院患者，入組標準：①符合美國精神疾病診斷與統計手冊第四版(DSM-IV)抑郁癥的診斷標準，17項漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)總分≥18分。②未接受過電休克治療，右利手，年齡18～45歲，初中及以上文化程度。③2周內未服用任何抗抑郁藥物或影響腦內乙酰膽堿神經遞質的藥物。排除標準：神經系統變性疾病、腦外傷或腦血管病患者；有嚴重的心、肝、腎功能不全及控制不良的糖尿病等重大軀體疾病史或藥物依賴史者；有嚴重攻擊行為者及精神發育遲滯者。共檢測54例，排除腦萎縮1例，排除腔隙性腦梗死2例，實際入組51例，其中男28例，女23例；年齡18～44歲，平均(28.3±9.6)歲；受教育年限為9～20年，平均(13.7±4.5)年；病程為4～43個月，中位數25.7個月。

1.1.2 對照組 為醫院進修、實習人員及附近社區的居民、學生。年齡18～45歲，初中及以上文化程度，HAMD-17總分＜8分；右利手、配合檢查；使用DSM-Ⅳ-TR軸I障礙臨床定式檢查(SCID評定表)排除精神障礙病史和精神障礙陽性家族史；無嚴重軀體疾病如心、肝、腎等疾患及內分泌疾病；無顱腦外傷史，無精神活性物質使用史；無MRI檢查禁忌。共入組46例，其中男26例，女20例；年齡19～43歲，平均(28.7±9.2)歲；受教育年限9～16年，平均(12.4±3.6)年。

患者組和對照組性別(χ2＝0.026，P＝0.873)、年齡(t＝0.209，P＝0.835)、受教育年限(t＝1.560，P＝0.122)的差異均無統計學意義。研究得到解放軍第九十一中心醫院倫理委員會批準，所有受檢者和(或)其監護人均對本研究知情，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 實驗設計 采用病例—對照的方法，進行橫斷面研究。所有受試者在入組后24 h內完成臨床癥狀評估、認知功能評定和1H-MRS檢查。1H-MRS檢查在每日16：30與18：00之間進行。

1.2.2 臨床癥狀評估 由兩位精神科主治醫師進行HAMD量表測評，評估前進行HAMD量表培訓，一致性檢驗的Kappa值＞0.80。兩位醫生同時評定，采用兩者得分的算術平均數。

1.2.3 認知功能評定 事件相關電位P300檢查在神經電生理室內由專職技師采用統一的標準進行測定，檢查在安靜的屏蔽室內完成。使用WJ-1型腦誘發電位儀(廣州潤杰醫療儀器公司)，參照國際10/20系統電極配位法，記錄電極安裝放置于中央中線(Cz)，參考電極置于左耳(A1)和右耳(A2)，前額(FPz)接地，電極與皮膚間阻抗＜5 KΩ。共設定100張P300刺激圖片，其中靶刺激圖片20張，非靶刺激圖片80張，圖片隨機出現，設定刺激持續時間為800 ms、間隔時間為1 000 ms，要求受試者看到靶刺激即按鍵。

WCST測驗在磁共振檢查當天完成，由同一位專業人員實施，采用計算機網絡版1.61TX(北京海斯曼科技發展有限公司)，系統自動生成每次測試的結果分析報告。評估指標：完成分類數(Cc)、錯誤應答數(Re)、持續性錯誤(Rpe)、完成第一個分類所需應答數(Rf)、概念化水平應答百分比(Rf%)等。

1.2.4 MRI及1H-MRS檢查 在解放軍第九十一中心醫院醫學影像中心由一名經驗豐富的影像科醫師和一名經過西門子公司正規培訓的專業技師采用德國Siemens Avanto l.5T超導型MRI成像系統完成。MRI檢測參數和檢查部位均按照文獻[2]設定，前額葉選取雙側側腦室前角前方的白質區，海馬選取包含海馬整個頭、體、尾的灰質，避開顱骨、脂肪、氣腔及腦脊液等。

信號經西門子隨機軟件(2002B版本)轉換為數據和波譜圖來反映N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、膽堿復合物(Choline，Cho)和肌酸(Creatine-phosphocreatine，Cr)的相對水平，以數值×10－6表示，計算機自動完成NAA/Cr值、Cho/Cr值的計算。

1.3 統計學分析 所有數據使用SPSS 16.0統計軟件進行統計處理。計數資料采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差(±s)表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，相關性采用Pearson相關分析，檢驗水準均設定為α＝0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 認知功能比較 研究組N2、P3潛伏期均比對照組延長，N2、P3波幅均比對照組降低，差異具有高度統計學意義(P＜0.01)；研究組WCST的Re、Rpe、Rf均高于對照組，Cc和Rf%均低于對照組，均差異有高度統計學意義(P＜0.01，表1)。

2.21H-MRS研究指標比較 研究組雙側前額葉、左側海馬NAA/Cr值均低于對照組，均差異有統計學意義(t值分別為2.767，2.315，2.641，P＜0.01或0.05)；右側海馬NAA/Cr值、雙側前額葉和雙側海馬Cho/Cr值與對照組比較，均差異無統計學意義(P＞0.05，表2)。

表1 研究組與對照組認知功能各指標的比較(±s)

注：與對照組比較，獨立樣本t檢驗，aP＜0.01

項目 患者組(n＝51)對照組(n＝46) t P300(靶刺激)N2潛伏期 306.8±25.4a 289.3±27.5 3.258 N2波幅 2.9±1.3a 4.1±1.2 －4.707 P3潛伏期 350.8±27.8a 318.1±27.3 5.834 P3波幅 5.5±1.6a 6.9±1.1 －4.968 WCST Cc 3.74±1.89a 4.92±1.17 －3.649 Re 40.07±12.48a28.29±10.67 4.969 Rpe 28.03±13.63a14.93±8.06 5.682 Rf 14.24±5.57a 11.64±1.96 3.001 Rf% 58.26±10.42a67.90±11.82 －4.269

表2 研究組與對照組雙側前額葉及海馬1H-MRS檢測結果比較(±s)

注：NAA為N-乙酰天門冬氨酸；Cho為膽堿復合物；Cr為肌酸；獨立樣本t檢驗，aP＜0.05，bP＜0.01

組別 n NAA/Cr值 Cho/Cr值左側 右側 左側 右側前額葉 研究組 51 1.74±0.28b 1.75±0.33b 1.24±0.23 1.26±0.25對照組 46 1.87±0.16 1.89±0.15 1.24±0.28 1.23±0.40海馬 研究組 51 1.73±0.32a 1.72±0.35 1.33±0.33 1.37±0.25對照組 46 1.87±0.27 1.82±0.25 1.35±0.44 1.31±0.36

2.31H-MRS指標與認知功能指標的相關分析 研究組左側前額葉、左側海馬的NAA/Cr值與P3波幅、Cc、Rf%等均呈正相關(P＜0.05)，與P3潛伏期、Re、Rpe、Rf等均呈負相關(P＜0.05，表3)。

3 討論

事件相關電位P300作為一種評價認知功能的客觀量化工具，能有效地反映被試者的認知功能，主要體現在注意力的分配、信息加工速度、有效記憶的維持等。有研究發現，抑郁癥患者P300電位成分中N2、P3的潛伏期長于正常人，P3波幅低于正常人[3-4]。本研究與上述研究結果一致。P300潛伏期變化反映被試者信息的加工過程、思維的邏輯性及注意力的變化，反映大腦皮層對刺激的識別過程；波幅變化主要反映被試者大腦皮質的興奮性、記憶功能的變化，反映大腦信息加工時有效資源的動員程度。抑郁癥患者潛伏期、波幅的改變提示其存在嚴重的認知功能障礙。

執行功能是指人的許多認知加工過程的協同操作，即在實現一定特定目標時，所使用的靈活而優化的認知和神經機制。執行功能障礙會導致在決策、啟動和組織行為方面的困難，降低工作能力及工作質量，損害工作效率。WCST被認為是檢測執行功能最廣泛、最經典的測驗[5]。有研究發現，抑郁癥患者WCST的錯誤應答數、完成第一個分類所需應答數高于正常人[6]。除上述研究發現，本研究結果還顯示，抑郁癥患者持續錯誤數高于正常人，完成分類數和概念化水平應答數百分比均低于正常人，支持抑郁癥患者存在廣泛的執行功能障礙。

大量研究表明，抑郁癥并不完全是一種功能性精神疾病，可能有腦器質性病變基礎[7]。1H－MRS使神經影像學從單純形態學研究進入到分子水平，對于揭示疾病的病理生理機制提供了新的探索手段。研究發現，抑郁癥患者前額葉、海馬及扣帶回等多個區域神經生化代謝物質水平存在不同程度的異常[8-10]。本研究結果顯示，抑郁癥患者左側前額葉和左側海馬NAA/Cr值均低于正常人，支持既往研究結果[7-8]。神經生化代謝物質與認知功能指標的相關分析結果顯示，抑郁癥患者左側前額葉和左側海馬NAA/Cr值與P300、WCST的多數指標存在相關性。對首發重性抑郁癥患者研究發現，患者執行功能障礙與左側前額葉NAA/Cr值降低密切相關[1]，與本研究結果相似。NAA與神經元髓鞘的形成及維持密切相關[11]，而髓鞘與神經傳導過程密切相關。抑郁癥神經生化代謝障礙導致髓鞘發生異常改變，從而影響神經傳導過程，影響神經網絡功能的正常發揮，導致多種認知活動的破壞。推測，左側前額葉和左側海馬NAA水平可在一定程度上反映抑郁癥患者的神經電生理及神經心理學的異常。

盡管本研究抑郁癥患者2周內未服用過任何抗抑郁藥物和影響腦內乙酰膽堿神經遞質的藥物，但藥物影響仍不能完全排除。同時本研究為橫斷面研究，認知功能障礙與1H－MRS指標間是否存在持續的相關性，仍需進一步研究證實。

[1]孫彥，高成閣，馬現倉，等.重性抑郁癥首次發病患者額葉、海馬磁共振質子波譜分析及其與認知功能的相關性[J].中華精神科雜志，2007，40(2)：70-73.

[2]甘景梨，田秀麗，段惠峰，等.抑郁癥患者前額葉海馬質子波譜研究[J].中華行為醫學與腦科學雜志，2012，21(10)：919-921.

[3]Tenke CE，Kayser J，Shankman SA，et al.Hemispatial PCA dissociates temporal from parietalERP generator patterns：CSD components in healthy adults and depressed patients during a dichotic oddball task[J].Int J Psychophysiol，2008，67(1)：1-16.

[4]Kemp AH，Hopkinson PJ，Hermens DF，et al.Fronto-temporalalterationswithin the first200msduring an attentional task distinguish major depression，non-clinical participants with depressed mood and healthy controls：a potential biomarker[J].Hum Brain Mapp，2009，30(2)：602-614.

[5]Eling P，Derckx K，Maes R.On the historical and conceptual background of the Wisconsin Card Sorting Test[J].Brain Cogn，2008，67(3)：247-253.

[6]關念紅，張明，魏欽令，等.單相抑郁與雙相抑郁患者執行功能的對照研究[J].中華行為醫學與腦科學雜志，2009，18(2)：114-117.

[7]李麗，董奇.抑郁癥的腦神經結構和功能改變研究[J].中國臨床心理學雜志，2006，14(1)：106-108．

[8]蔣湘玲，陳旺生，郭敏.首發抑郁癥患者海馬容積與磁共振波譜的研究[J].中國臨床心理學雜志，2011，19(4)：430-432.

[9]楊家明，史振娟，甘景梨，等.抑郁癥患者前額葉和海馬氫質子磁共振波譜特點比較研究[J].新鄉醫學院學報，2012，29(12)：907-910.

[10]BhagwagarZ，WylezinskaM，JezzardP，etal.Low GABA concentrations in occipital cortex and anterior cingulate cortex in medication-free，recovered depressed patients[J].Int J Neuropsychopharmacol，2008，11(2)：255-260.

[11]Tanaka Y，Obata T，Sassa T，etal.Quantitative magnetic resonance spectroscopy of schizophrenia：relationship between decreased N-acetylaspartate and frontal lobe dysfunction[J].Psychiatry Clin Neurosci，2006，60(3)：365-372.

Objective To explore the relationship between cognitive function，prefrontal lobe，and hippocampus1H-magnetic resonance spectroscopy(1H-MRS)among depression sufferers.Methods 51 depression sufferers admitted to our hospital from December 2010 to November 2012 were chosen to be the research group，while 46 normal cases were chosen to be the control group.Event-related potential(ERP)P300and Wisconsin Card Sorting Test(WCST)were adopted to assess cognitive function within 24 hours of admission，and multi-voxel1H-MRS was adopted to detect prefrontal lobe，hippocampus N-acetyl-aspartate(NAA)，Cho and Cr.Results Compared with the control group，the research group showed prolonged latency of N2 and P3，shortened amplitude of N2 and P3，with differences of high statistical significance(t＝3.258，5.834，4.707，－4.968，P＜0.01).And they also demonstrated high Re，Rpe，and Rf，and low Cc and Rf%，with differences of high statistical significance(t＝4.969，5.682，3.001，－3.649，－4.269，P＜0.01).The NAA/Cr ratios in left and right prefrontal lobes[(1.74±0.28)vs(1.87±0.16)，t＝2.767，P＝0.007；(1.73±0.32)vs(1.89±0.15)，t＝2.315，P＝0.023]and left hippocampus[(1.75±0.33)vs(1.87±0.27)，t＝2.641，P＝0.001)]in the research group were lower than the control group with differences of high statistical significance.The NAA/Cr ratios in both left prefrontal lobe and left hippocampus in the research group were positively related to the amplitude of P3，Cc，and Rf%(r＝0.352，0.324，0.337；0.344，0.312，0.334，P＜0.05)，and negatively related to the latency of P3，Re，Rpe，and Rf(r＝－0.354，－0.353，－0.370，－0.296；－0.352，－0.356，－0.364，－0.302，P＜0.05).Conclusions Cognition dysfunction in depression sufferers is perhaps related to the low level expression of nerve cells in prefrontal lobe and hippocampus.

Depression；Cognitive function；Magnetic resonace spectroscopy

1005-619X(2014)12-1069-03

10.13517/j.cnki.ccm.2014.12.005

焦作市二○一三年度科技發展計劃

段惠峰

2014-08-20)