大承氣沖劑對腹內(nèi)感染致肺損傷患者BLAF中IL-6、IL-10濃度的影響

張興洲，解基良

(1天津醫(yī)科大學(xué)，天津300070;2天津市南開醫(yī)院)

嚴(yán)重腹內(nèi)感染(IAI)時，腸黏膜屏障功能受損，通透性增加，造成細(xì)菌及內(nèi)毒素血癥，引起各種炎癥介質(zhì)與細(xì)胞因子大量釋放，導(dǎo)致實質(zhì)器官序貫性損傷，觸發(fā)全身性炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致 MODS［1］，發(fā)生急性肺損傷(ALI)/ARDS。促炎因子IL-6和抑炎因子IL-10均參與了ALI局部和系統(tǒng)的免疫炎癥反應(yīng)［2，3］。研究發(fā)現(xiàn)，ALI患者血 IL-6、IL-10 各自與支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的IL-6、IL-10有很好的相關(guān)性［4］。2012年1月～2014年4月，我們就中藥大承氣沖劑對IAI合并ALI患者BALF中IL-6、IL-10濃度的干預(yù)作用進(jìn)行了觀察。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本文40例，男21例、女19例，年齡37 ～76(60.74 ±11.76)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)為:急性生理學(xué)及慢性健康狀態(tài)評分-Ⅱ(APACHE-Ⅱ)≥8分，且IAI合并ALI/ARDS。IAI合并ALI/ARDS確診依據(jù)為:①IAI符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(2001年華盛頓診斷標(biāo)準(zhǔn))及腸功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)(我國1995年重修MODS病情分期診斷及嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn));②ALI的診斷標(biāo)準(zhǔn):急性起病，存在致病因素;氧合指數(shù)(OI)即動脈血氧分壓/吸入氧濃度(PaO2/FiO2)＜300;正位X線胸片顯示雙肺均有斑片狀陰影;肺動脈嵌頓壓＜18 mmHg。剔除標(biāo)準(zhǔn):腹部外科危重病發(fā)病24 h內(nèi)死亡患者;慢性腹外科危重病處于臨終狀態(tài)者;近3個月內(nèi)使用激素或免疫抑制劑等。入選40例隨機(jī)分為對照組20例和中藥組20例，兩組性別、年齡、臨床癥狀、體征差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組均予基礎(chǔ)治療，包括吸氧、心電監(jiān)護(hù)、鎮(zhèn)痛、糾正休克、維持水電解質(zhì)平衡、禁食、胃腸減壓、抑制胃酸、抗感染等。中藥組采用大承氣沖劑(藥物組成:大黃、芒硝、厚樸、枳實，由南開醫(yī)院制劑室提供)6 g(2袋)/次，3次/d，以100 mL溫開水沖溶。對照組給予等量形態(tài)相似無任何藥效的安慰劑口服或經(jīng)胃管注入，連續(xù)服用。兩組療程均為5 d。

1.2.2 檢測方法 記錄兩組排氣排便時間及治療第1、3、5天的 OI值及 BALF中 IL-6、IL-10的濃度。BALF中IL-6、IL-10測定:①灌洗部位選擇:對彌漫性間質(zhì)性肺疾病選擇右肺中葉(四級或五級支氣管)或左肺舌段，局限性肺病變則在相應(yīng)支氣管肺段進(jìn)行灌洗。②灌洗操作步驟:首先在要灌洗的肺段經(jīng)活檢孔通過一硅膠管注入2%利多卡因1～2 mL，做灌洗肺段局部麻醉;然后將纖支鏡頂端緊密楔入段或亞段支氣管開口處，再經(jīng)活檢孔通過硅膠管快速注入37℃滅菌生理鹽水。每次5～10 mL，總量15～25 mL，一般不超過30 mL。③隨即用50～100 mmHg負(fù)壓吸引回收BLAF，通常回收率為40%～60%。④將回收液體立即用雙層無菌紗布過濾除去黏液，并記錄總量。⑤裝入硅塑瓶或涂硅滅菌玻璃容器中(減少細(xì)胞黏附)，置于含有冰塊的保溫瓶中，立即送往實驗室檢査。將上述回收BLAF裝入塑料離心管內(nèi)，在4℃下以1 200 r/min離心10 min。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測IL-6、IL-10濃度，所有試劑盒均購自深圳晶美生物工程有限公司。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，檢測數(shù)據(jù)采用±s描述，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗;OI值和細(xì)胞因子的比較采用重復(fù)測量資料的方差分析;P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腸功能障礙恢復(fù)時間 中藥組治療后排氣、排便時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P 均 ＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療后排氣、排便時間比較(h，±s)

表1 兩組治療后排氣、排便時間比較(h，±s)

注:與對照組比較，*P ＜0.05

組別 n 排氣時間 排便時間中藥組 20 14.90 ±2.65* 20.70 ±2.27*對照組20 19.25 ±3.49 26.05 ±4.11

2.2 兩組不同時間OI變化 兩組治療過程中OI均有升高;第5天時中藥組OI較對照組有明顯的升高(P ＜0.05)。見表2。

表2 兩組不同時間OI值比較(±s)

表2 兩組不同時間OI值比較(±s)

注:與對照組同時間點(diǎn)比較，*P＜0.05

組別 n 第1天 第3天 第5天中藥組 22 187.77 ±15.80 211.74 ±23.53 251.96 ±18.21*對照組20 187.50 ±16.83 207.30 ±19.64 224.57 ±15.70

2.3 兩組BALF中IL-6、IL-10濃度變化 治療過程中，兩組BALF中IL-6、IL-10濃度均下降;第5天時中藥組明顯低于對照組 (P均＜0.05)。見表3。

表3 兩組不同時間BALF中IL-6、IL-10濃度比較(pg/mL，±s)

表3 兩組不同時間BALF中IL-6、IL-10濃度比較(pg/mL，±s)

注:與對照組同時間點(diǎn)比較，*P＜0.05

組別 n 第1天IL-6 IL-10第3天IL-6 IL-10第5天IL-6 IL-10中藥組 20 243.8 ±27.89 75.03 ±14.49 210.2 ±29.20 66.1 ±13.17 138.00 ±28.96* 40.8 ±14.25*對照組 20 246.6 ±27.45 76.90 ±11.79 225.8 ±24.00 70.5±12.52 174.46 ±27.99 58.8 ±13.30

3 討論

中藥大承氣沖劑由大黃、芒硝、厚樸、枳實等藥物組成。研究顯示，該藥物能促進(jìn)腸蠕動，減少腸內(nèi)容物滯留及內(nèi)毒素池的擴(kuò)大;改善腸黏膜上皮細(xì)胞功能，抑制腸屏障形態(tài)學(xué)完整性的破壞和通透性增加;保護(hù)免疫防御功能，減低腸組織缺血/再灌注損傷。該藥能蕩滌腸道，使之排出實邪積滯，防止毒素及細(xì)菌的移位;改善腸、肺等臟器的血流灌注，調(diào)節(jié)肺泡巨噬細(xì)胞的過度活化。

IL-6是由激活的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及上皮細(xì)胞分泌，也是急性期反應(yīng)的主要細(xì)胞因子，在機(jī)體可能有誘導(dǎo)抗病毒的作用。與?！奘杉?xì)胞集落刺激因子聯(lián)合一起，促使粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的祖細(xì)胞形成細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，刺激漿細(xì)胞增殖，在急性炎癥反應(yīng)中的作用主要表現(xiàn)為對多種細(xì)胞的促炎作用和誘導(dǎo)肝組織產(chǎn)生急性反應(yīng)蛋白［5］。IL-10又稱細(xì)胞因子合成抑制因子，是由B細(xì)胞刺激激活的一種內(nèi)源性抑炎因子，由T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，對免疫應(yīng)答主要起抑制作用。IL-10、IL-6等炎癥因子過量表達(dá)釋放，可能是引起ALI/ARDS甚至發(fā)生難以控制的MODS的重要機(jī)制［6］。

腸黏膜屏障是炎癥反應(yīng)失控發(fā)生MODS的直接受累器官［7］。隨著腸黏膜屏障功能破壞，細(xì)菌和內(nèi)毒素不斷侵入血液，進(jìn)入循環(huán)并持續(xù)過度地激活免疫系統(tǒng)。通過激活炎癥細(xì)胞引起機(jī)體持續(xù)過度的炎癥反應(yīng)，包括細(xì)胞因子、自由基、補(bǔ)體系統(tǒng)和其他多種炎性介質(zhì)的大量釋放，形成所謂“級聯(lián)效應(yīng)”。炎癥反應(yīng)過度而失控，引發(fā)免疫抑制、內(nèi)環(huán)境紊亂。有報道顯示，腸道細(xì)菌移位，引發(fā)腸外器官組織損傷，最易致肺毛細(xì)血管壁和肺泡壁受損，內(nèi)皮屏障功能發(fā)生障礙［8］，巨噬細(xì)胞活化并釋放炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-10等，最終導(dǎo)致ALI/ARDS。而肺血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞凋亡與急性肺損傷的病理發(fā)展有密切關(guān)系，細(xì)胞因子可通過抑制炎癥細(xì)胞凋亡，延長炎癥反應(yīng)時間;促進(jìn)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞凋亡，加重毛細(xì)管—肺泡損傷而參與ALI的炎癥反應(yīng)過程［9，10］。

有關(guān)回顧性分析顯示，OI在ALI/ARDS死亡組和存活組間有統(tǒng)計學(xué)差異;而呼吸頻率、肺泡動脈氧分壓差、PaO2、PaCO2在死亡組和存活組間均無統(tǒng)計學(xué)差異。說明OI值更適合作為ALI/ARDS的診斷和病情評定指標(biāo)。本研究通過動脈血?dú)夥治?，計算出OI用以評定ALI/ARDS的病情嚴(yán)重程度，顯示治療后(第5天)中藥組OI較對照組有明顯的升高。而且，中藥組BALF內(nèi)IL-6、IL-10水平較對照組明顯下降，治療后排氣、排便時間也明顯短于對照組，腸功能顯著改善，提示IL-6、IL-10水平對嚴(yán)重IAI合并ALI患者病理生理過程中有重要影響。中藥大承氣沖劑能抑制內(nèi)毒素介導(dǎo)的炎性介質(zhì)IL-6、IL-10引起的過度炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，以阻止ALI的進(jìn)展。

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