Smad7、BAMBI在腫瘤中的作用及意義

關(guān)旭 王錫山

目前，隨著生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，腫瘤的發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)上升趨勢，發(fā)病人群也逐漸趨于年輕化。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與遺傳因素和環(huán)境因素有著極為密切的關(guān)系，并涉及多個(gè)癌基因和抑癌基因的突變或異常表達(dá)，整個(gè)致癌過程是一個(gè)多步驟、多基因、多因素共同作用的結(jié)果。生長轉(zhuǎn)化因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)信號(hào)通路在細(xì)胞癌變過程中具有重要作用[1-3]。因此，參與TGF-β信號(hào)通路的蛋白因子也可以參與腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。有研究證實(shí)Smad7、BAMBI可以分別通過不同的機(jī)制抑制TGF-β信號(hào)通路的傳導(dǎo)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞分化和凋亡，調(diào)控細(xì)胞周期等[4-6]。因此，Smad7、BAMBI與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。現(xiàn)本文就TGF-β信號(hào)通路的組成以及Smad7、BAMBI的結(jié)構(gòu)功能、生物學(xué)特性及其與腫瘤的關(guān)系作一系統(tǒng)綜述。

一、TGF-β信號(hào)通路的基本因子和基本過程

研究表明Smad7、BAMBI可以通過不同的機(jī)制參與細(xì)胞的生長、分化、凋亡等步驟的調(diào)控。其中，二者都可以通過抑制TGF-β信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞逃離TGF-β介導(dǎo)的生長抑制效應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)多種腫瘤的發(fā)生。首先，非常有必要了解一下TGF-β信號(hào)通路的基本作用因子和基本過程。

(一)TGF-β信號(hào)通路的基本因子及其與腫瘤的關(guān)系

TGF-β信號(hào)通路中的主要因子包括：TGF-β超家族成員、Smad蛋白家族、兩類絲氨酸/蘇氨酸激酶受體(I型和II型受體)。

TGF-β超家族包括40多個(gè)成員，是一類具有多種功能的激動(dòng)劑，其主要由骨形成蛋白(bone morphogenic proteins，BMPs)、TGF-βs及活化素(Activins)組成。TGF-β可以參與調(diào)控細(xì)胞的許多生物學(xué)行為，主要包括細(xì)胞生長、分化、凋亡、免疫監(jiān)督及細(xì)胞的自我更新等，因此在細(xì)胞的許多過程及疾病進(jìn)展中起到了重要的作用[7-9]。在腫瘤發(fā)生的早期階段，TGF-β可作為腫瘤的抑制物，阻斷細(xì)胞的生長；在腫瘤的發(fā)展過程中，腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞可以產(chǎn)生TGF-β，并且隨著TGF-β抑制細(xì)胞增殖的作用消失，腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)生長加速；對(duì)于腫瘤生長的晚期階段，TGF-β可以從多個(gè)方面促進(jìn)腫瘤的生長，其中包括刺激血管生成、免疫抑制、促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)侵襲、加速細(xì)胞外基質(zhì)降解等，進(jìn)而提供一個(gè)良好的微環(huán)境促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移[10-12]。

TGF-β受體按照分子量的大小分為I、II、III型受體(TβR-I、TβR-II、TβR-III)，TβR-I型和TβR-II型受體屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，并廣泛存在于不同的組織和細(xì)胞中，并參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)功能。目前，對(duì)于TβR-III型受體尚缺乏相關(guān)研究證實(shí)其具有信號(hào)傳導(dǎo)功能。TGF-β受體表達(dá)降低或缺失常常與細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化和TGF-β抗增殖的敏感性密切相關(guān)[13-14]。研究證實(shí)TβR-II表達(dá)的減少，可以使機(jī)體細(xì)胞逃逸TGF-β1的負(fù)性調(diào)節(jié)，該機(jī)制可能導(dǎo)致結(jié)直腸癌的形成[15]。

Smad蛋白家族有8個(gè)成員組成，主要存在細(xì)胞質(zhì)中，由Smad基因編碼，是TGF-β受體復(fù)合物的下游蛋白，是將細(xì)胞信號(hào)由細(xì)胞膜傳導(dǎo)至細(xì)胞核的重要調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子[16-18]。從功能和結(jié)構(gòu)上主要分為3種亞型：特異調(diào)節(jié)型Smads(R-Smads)主要包括Smad1、2、3、5、8，其主要作為TβR-I激酶的底物，磷酸化后進(jìn)入細(xì)胞核，傳導(dǎo)特異性信號(hào)，調(diào)節(jié)特異性基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)；抑制型Smads(I-Smad)，主要包括Smad6、Smad7，主要干擾R-Smads形成異聚體，阻斷R-Smads磷酸化，進(jìn)而抑制或減少TGF-β信號(hào)的傳導(dǎo)；共有型Smad(Co-Smad)，即Smad4，是TGF-β信號(hào)通路調(diào)節(jié)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，可以與R-Smad共同作用，形成異聚體，共同調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)[19]。Co-Smad與R-Smad在其C末端和N末端具有高度相似的氨基酸序列。I-Smad在細(xì)胞內(nèi)濃度增高時(shí)，會(huì)起到抑制TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用。目前，關(guān)于Smad家族蛋白與腫瘤關(guān)系的研究已經(jīng)比較成熟，并且也已經(jīng)達(dá)成了很多的共識(shí)。Smad2和Smad4在癌癥生長過程中起到抑制作用，已經(jīng)被廣泛認(rèn)為是抑癌基因，Smad2、Smad4的異常表達(dá)或突變會(huì)導(dǎo)致多種腫瘤的發(fā)生，如結(jié)直腸癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌等[20-21]。Smad3表達(dá)調(diào)節(jié)的紊亂會(huì)導(dǎo)致其功能消失，當(dāng)Smad3的活性受到抑制后，就會(huì)選擇性促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長，該特點(diǎn)主要體現(xiàn)在惡性血液疾病中。有學(xué)者認(rèn)為在TGF-β信號(hào)通路中，Smad3具有癌基因的作用[22]。有關(guān)抑制型Smads的作用機(jī)制及其與腫瘤的關(guān)系將在下文著重闡述。

(二)TGF-β信號(hào)通路的基本過程

細(xì)胞信號(hào)從細(xì)胞膜傳入細(xì)胞核需要經(jīng)歷配體-受體-細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子-調(diào)控基因表達(dá)-抑制細(xì)胞生長、促進(jìn)細(xì)胞分化和凋亡組成的信號(hào)傳導(dǎo)通路。其詳細(xì)過程如下：活化后的TGF-β與細(xì)胞膜上的TβR-I結(jié)合，而后直接與TβR-II結(jié)合或被傳遞給TβR-II，形成TβR-II配體-TβR-I穩(wěn)定的復(fù)合物[23]。再將其受體激活，激活后的受體具有激酶活性，并將細(xì)胞信號(hào)逐漸放大并可使細(xì)胞內(nèi)受體調(diào)控的R-Smads磷酸化，磷酸化后的R-Smad結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，脫離膜受體，直接或間接與Co-Smad相互作用形成同源或異源聚合體，而后進(jìn)入細(xì)胞核，在細(xì)胞核內(nèi)與特異性DNA調(diào)控序列結(jié)合，并活化特定靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，通過介導(dǎo)阻滯G1期，抑制細(xì)胞生長，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡[24]。

(三)TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)通路的生物學(xué)效應(yīng)

TGF-β/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路通過不同的細(xì)胞外環(huán)境及各蛋白濃度對(duì)靶細(xì)胞和靶基因進(jìn)行調(diào)節(jié)，不同組織細(xì)胞類型TGF-β的生物學(xué)效應(yīng)各不相同，其主要有以下幾個(gè)方面：(1)通過發(fā)揮廣泛的免疫抑制作用，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞分化成為抗體形成細(xì)胞，抑制淋巴細(xì)胞增殖，抑制TL、NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用及巨噬細(xì)胞活化等；(2)誘導(dǎo)血管生成以及成纖維的細(xì)胞生長，調(diào)控基質(zhì)與細(xì)胞之間的相互作用，促進(jìn)細(xì)胞表達(dá)整合并能趨化巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)基質(zhì)蛋白的合成與分泌，并可以修復(fù)各種類型軟組織的損傷；(3)參與抑制細(xì)胞的生長分化、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)展，也可以對(duì)其它信號(hào)通路進(jìn)行影響。

二、Smad7的結(jié)構(gòu)功能及其對(duì)腫瘤的影響

(一)Smad7的結(jié)構(gòu)功能

Smad7位于染色體18q21，長度為3111 bp，作為TGF-β/Smads信號(hào)通路的抑制因子，是一個(gè)候選癌基因，也是該信號(hào)通路的主要靶基因之一，同時(shí)，可以反向調(diào)節(jié)TGF-β/Smad信號(hào)通路，進(jìn)而保持該通路的平衡[25]。它既可以在細(xì)胞核也可以在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮作用，抑制型Smad7可以通過阻斷受體來抑制對(duì)R-Smads的磷酸化，抑制R-Smads與Co-Smads的聚合，使配體-受體復(fù)合物降解，進(jìn)而抑制TGF-β/Smads信號(hào)通路的傳導(dǎo)[26,27]。該通路中任何組分的失活都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的生長加速、凋亡信號(hào)失調(diào)，使細(xì)胞的生長分化失控，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生癌變。

(二)Smad7與腫瘤的關(guān)系

Jean-Louis等將結(jié)直腸癌細(xì)胞中的Smad7基因敲除或是通過抑制Smad7的擴(kuò)增，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者生存明顯受益，但當(dāng)Samd7大量復(fù)制時(shí)卻帶來不良影響，因此得出結(jié)論Smad7可以作為結(jié)直腸癌患者的預(yù)后指標(biāo)[28]。此外，該研究也表明Smad7基因的敲除也可以加強(qiáng)其對(duì)TGF-β抑癌活性的敏感性。張勇等通過免疫組化方法檢測50例鼻咽癌中Smad7和TGF-β1的表達(dá)，結(jié)果顯示在促進(jìn)鼻咽癌發(fā)展過程中，二者呈正相關(guān)[29]。吳晶晶等對(duì)140例結(jié)直腸癌標(biāo)本進(jìn)行研究，利用免疫組化技術(shù)檢測了Smad7的表達(dá)及其與不同臨床病理特征的關(guān)系，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在結(jié)直腸癌組織中Smad7的表達(dá)含量明顯低于正常腸黏膜，此外，Smad7蛋白的表達(dá)與Dukes分期、結(jié)直腸癌浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，與結(jié)直腸癌中的表達(dá)呈正相關(guān)[30]。Myatt N等發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌的癌前病變中，例如結(jié)直腸息肉、潰瘍性結(jié)腸炎，Smad7的表達(dá)較正常腸黏膜明顯增高，該結(jié)果表明Smad7的高表達(dá)與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[31]。此外，Smad7的單核苷酸多態(tài)性與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。Alan等研究Smad7基因發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)長約44703563 bp基因片段區(qū)存在G-C的單核苷酸多態(tài)性，可以導(dǎo)致Smad7蛋白表達(dá)異常增加，并被認(rèn)為是結(jié)直腸癌的易感因素[32]。Broderick等研究發(fā)現(xiàn)Smad7基因rs4464148、rs4939827、rs12953717等位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性可以增加結(jié)直腸癌的遺傳易感性[5]。Kleeff等將Smad7基因轉(zhuǎn)染至裸鼠的胰腺癌細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)其惡性程度明顯增高，并且Smad7蛋白在胰腺癌組織中高表達(dá)，結(jié)果表明Smad7的過量表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[33]。但另一方面，也有一些證據(jù)顯示，Smad7的過量表達(dá)可以抑制黑色素瘤和乳腺癌的溶骨性轉(zhuǎn)移[6,9]。同時(shí)，它還也可以抑制肝細(xì)胞癌、甲狀腺腫瘤與子宮內(nèi)膜瘤等腫瘤的發(fā)生發(fā)展。因此，其對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展來說是一把雙刃劍。

三、BAMBI的結(jié)構(gòu)功能及其對(duì)腫瘤的影響

(一)BAMBI的結(jié)構(gòu)功能

BAMBI基因定位于10號(hào)染色體p11.2～p12.3區(qū)域，BAMBI蛋白由260個(gè)氨基酸組成，是一種跨膜糖蛋白，分子量29108D(1D=1u)，主要由細(xì)胞外配體結(jié)合域N末端、跨膜段、細(xì)胞內(nèi)C末端，與NMA(non-metastatic gene A protein)同源，屬于BAMBI家族，該家族成員與激活素(activin)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)等配體的I型受體胞外區(qū)都具有相似的結(jié)構(gòu)。BAMBI在細(xì)胞外的區(qū)域與TβR-I的蛋白序列具有同源性，與TβR-I結(jié)構(gòu)相似，被認(rèn)為是TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的偽受體。

(二)BAMBI在TGF-β信號(hào)通路中的作用

在TGF-β家族成員與胞膜受體結(jié)合的過程中，由于BAMBI與TβR-I的胞膜外區(qū)結(jié)構(gòu)相似，進(jìn)而與I型受體競爭性地同II型受體結(jié)合以便形成配體-受體復(fù)合物，由于BAMBI缺乏胞內(nèi)區(qū)的絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，因此不具備絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性，不能進(jìn)行磷酸化，從而阻斷TGF-β家族的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[34]。另外，BAMBI也可以與TβR-I作用形成同種二聚體，從而抑制受體復(fù)合物的形成，使TGF-β信號(hào)應(yīng)答進(jìn)入靜止?fàn)顟B(tài)。由于BAMBI的表達(dá)可由BMP誘導(dǎo)，所以其對(duì)于BMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)是一種負(fù)反饋機(jī)制[35]。

(三)BAMBI與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

Sekiya等應(yīng)用半定量RT-PCR、免疫組織化學(xué)等方法發(fā)現(xiàn)在人的肝癌及結(jié)腸癌中BAMBI都有明顯高表達(dá)，而在相應(yīng)的正常癌旁黏膜組織中，BAMBI的表達(dá)則很低[36]。有研究顯示通過細(xì)胞內(nèi)定位技術(shù)發(fā)現(xiàn)BAMBI在發(fā)揮對(duì)TGF-β信號(hào)通路的抑制作用時(shí)，與Smad2/3具有協(xié)同作用[37-38]。BAMBI與Smad2/3共同進(jìn)入細(xì)胞核，參與對(duì)TGF-β信號(hào)通路傳導(dǎo)的調(diào)控。此外，通過實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)和免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)BAMBI的高表達(dá)將促進(jìn)細(xì)胞增殖、對(duì)TGF-β信號(hào)通路誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡具有抗性。Fritzmann等采用基因微陣列方法對(duì)比了轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌組織中的差異基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BAMBI基因在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌原發(fā)灶組織、轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，肝肺轉(zhuǎn)移瘤中均明顯高表達(dá)，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)BAMBI高表達(dá)的患者生存期縮短[39]。隨后，F(xiàn)ritzmann等將BAMBI高表達(dá)的細(xì)胞注射到裸鼠脾臟內(nèi)，50%裸鼠出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，而對(duì)照組為陰性結(jié)果。以上研究能表明BAMBI可以通過抑制TGF-β信號(hào)通路的傳導(dǎo)，進(jìn)一步促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Nozomi等對(duì)183例結(jié)直腸癌組織和結(jié)直腸腺瘤組織中的BAMBI表達(dá)進(jìn)行檢測，研究結(jié)果顯示148例(80.8%)的結(jié)直腸癌組織中有BAMBI表達(dá)，其中46%表達(dá)呈強(qiáng)陽性，而在結(jié)直腸腺瘤組織中BAMBI僅為弱表達(dá)[40]。同時(shí)，BAMBI的高度表達(dá)與腫瘤的組織學(xué)類型、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期明顯相關(guān)。此外，該研究也證實(shí)BAMBI的高表達(dá)會(huì)導(dǎo)致結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)和不良的預(yù)后，這些結(jié)果說明BAMBI的表達(dá)在早期結(jié)直腸癌變的過程中起著重要作用。

目前，國內(nèi)有關(guān)BAMBI的研究不是很多，苗參等首先采用免疫組織化學(xué)方法以及RT-PCR技術(shù)，觀察BAMBI在非小細(xì)胞肺癌的表達(dá)分布情況，結(jié)果顯示BAMBI在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)明顯增加，其過度表達(dá)與腫瘤發(fā)生有關(guān)[41]。王輝等通過免疫熒光等技術(shù)觀察BAMBI在乳腺癌中的表達(dá)分布情況，發(fā)現(xiàn)其蛋白和mRNA在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)與其轉(zhuǎn)移能力有關(guān)[42]。

四、Smad7、BAMBI在腫瘤研究中的發(fā)展方向

目前，已有大量研究闡述Smad7、BAMBI對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響，也充分證明其在促進(jìn)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的重要作用。然而，還有很多問題需要進(jìn)一步研究，Smad7、BAMBI在不同系統(tǒng)腫瘤中的作用，仍然留有很大的研究空間。TGF-β信號(hào)通路的基本傳導(dǎo)過程比較簡單，但其調(diào)節(jié)系統(tǒng)非常復(fù)雜，因此Smad7、BAMBI在對(duì)該通路進(jìn)行調(diào)節(jié)時(shí)，是否具有協(xié)同作用，是否可以共同促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，仍然還需進(jìn)一步研究證實(shí)[43]。

[1] Miyazono K.TGF-beta/SMAD signaling and its involvement in tumor progression.Biol Pharm Bull,2000,23(10):1125-1130.

[2] Wong SF,Lai LC.The role of TGF beta in human cancers.Pathology,2001,33(1):85-92.

[3] Derynck R,Feng XH.TGF-receptor signaling.Biochim Biophys Acta,1997,1333(1):105-150.

[4] Dong C,Zhu S,Wang T,et al.Deficient Smad7 expression:a putative molecular defect in scleroderma.Proc Natl Acad Sci USA,2002,99(6):3908-3913.

[5] Broderick P,Carvajal-Carmona L,Pittman AM,et al.A genome-wide association study shows that common alleles of SMAD7 influence colorectal cancer risk.Nat Genet,2007,39(11):1315-1317.

[6] Fidler IJ.Blockade of the TGF-β superfamily by Smad7:breaking a link in the metastatic chain.Natl Cancer Inst,2005,97(23):1714-1715.

[7] Shi Y,Massagué J.Mechanisms of TGF-βsignaling from cell membrane to the nucleus.Cell,2003,113(6):685-700.

[8] Feng XH,Derynck R.Specificity and versatility in TGF-βsignaling through Smads.Annu Rev Cell Dev Biol,2005,21(4):659-693.

[9] Massagué J.TGFβ in cancer.Cell,2008,134(2):215-230.

[10] Bobik A.Transforming growth factor-βs and vascular disorders.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2006,26(8):1712-1720.

[11] Muro-Cacho CA,Rosario-Ortiz K,Livingston S,et al.Defective transforming growth factor beta signaling pathway in head and neck squamous cell carcinoma as evidenced by the Lack of expression of activated Smad2.Clin Cancer Res,2001,7(6):1618-1626.

[12] Tian F,DaCosta Byfield S,Parks WT,et al.Reduction in Smad2/3 signaling enhances tumorigenesis but suppresses metastasis of breast cancer cell lines.Cancer Res,2003,63(23):8284-8292.

[13] 霍艷英.TGF-β及Smads信號(hào)在癌癥中的作用.國外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊(cè),2002,29(3):163-165.

[14] Kirsch T,Sebald W,Dreyer MK.Crystal structure of the BMP-2-BRIA ectodoma in complex.Nat Struct Bio J,2000,7(6):492-496.

[15] Zanetti D,Poli G.4-hydroxynonenal and transforming growth factor-betal expression in colon cancer.Mol Aspects Med,2003,24(4-5):273-280.

[16] Suzuki H,Yagi K,Kondo M,et al.C-2Ski inhibits the TGF2 beta signaling pathway through stabilization of inactive Smad complexes on Smad2 binding elements.Oncogene,2004,23(29):5068-5076.

[17] Schmierer B,Hill CS.TGFβ-SMAD signal transduction:molecular specificity and functional flexibility.Nat Rev Mol Cell Biol,2007,8(12):970-982.

[18] L?nn P,Morén A,Raja E,et al.Regulating the stability of TGFβ receptors and Smads.Cell Res,2009,19(1):21-35.

[19] Wrana JL.Regulation of Smad activity.Cell,2000,100(2):189-192.

[20] Prunier C,Ferrand N,Frottier B,et al.Mechanism for mutational inactivation of the tumor suppressor Smad2.Mol Cell Biol,2001,21(10):3302-3313.

[21] Yanagisawa K,Uchida K,Nagatake M,et al.Heterogeneities in the biological and biochemical functions of Smad2 and Smad4 mutants naturally occurring in human lung cancers.Onco gene,2000,19(19):2305-2311.

[22] de Caestecker MP,Piek E,Roberts AB.Role of transforming growth factor-beta signaling in cancer.J Natl Cancer Inst,2000,92(17)1388-1402.

[23] Greenwald J,Groppe J,Gray P,et al.The BMP7/ActRII extracellular domain complex provides new insights in to the cooperative nature of receptor assembly.Mol Cell，2003,11(3):605-617.

[24] Huse M,Muir TW,Xu L,et al.The TGF-beta receptor activation processian inhibitor to substrate-binding switch.Mol Cell,2001,8(3):671-682.

[25] Chen W,Fu XB,Sheng ZY.Review of current progress in the structure and function of Smad proteins.Chinese medical journal,2002,115(03):446-450.

[26] Derynck R,Zhang YE.Smad2 dependent and Smad2 independent pathways in TGF2 beta family signaling.Nature,2003,425(6958):577-584.

[27] Hayashi H,Abdollah S,Qiu Y,et al.The MAD-related protein Smad7 associates with the TGFβ receptor and functions as an antagonist of TGFβ signaling.Cell,1997,89(7):1165-1173.

[28] Boulay JL,Mild G,Lowy A,et al.SMAD7 is a prognostic marker in patients with colorectal cancer.International Journal of Cancer,2003,104(4):446-449.

[29] 張勇,秦娜,李祖云.TGF-β和Smad7在鼻咽癌中的表達(dá)及意義.廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2008,25(4):517-520.

[30] 吳晶晶,樊慧杰,王貴吉.Smad7和TGF-β1在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及意義.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2010,4(13):23-24.

[31] Myatt N,Aristodemou P,Neale MH,et al.Abnormalities of the transforming growth factor-beta pathway in ocular melanoma.J Pathol,2000,192(4):511-518.

[32] Alan M,Pittman L,Silvia N.The colorectal cancer risk at 18q21 is caused by a novel variant altering SMAD7 expression.Genome Research,2009,19(6):987-993.

[33] Kleeff J,Ishiwata T,Maruyama H,et al.The TGF-beta signaling inhibitor Smad7 enhances tumorigenicity in pancreatic cancer.Oncogene,1999,18(39):5363-5372.

[34] 苗參.BAMBI參與TGF-β信號(hào)調(diào)控的研究進(jìn)展.國際病理科學(xué)與臨床雜志,2006,26(6):542-545.

[35] Onichtchouk D,Chen YG,Dosch R,et al.Silencing of TGF-beta signaling by the pseudoreceptor BAMBI.Nature,1999,401(6752):480-485.

[36] Sekiya T,Adachi S,Kohu K,et al.Identification of BMP and activin membrane-bound inhibitor(BAMBI),an inhibitor of transforming growth factor-beta signaling,as a target of the beta-catenin pathway in colorectal tumor cells.J Biol Chem,2004,279(8):6840-6846.

[37] Sekiya T,Oda T,Matsuura K,et al.Transcriptional regulation of the TGF-beta pseudoreceptor BAMBI by TGF-beta signaling.Bio chem Biophys Res Commun,2004,320(3):680-684.

[38] Pils D,Wittinger M,Petz M,et al.BAMBI is overexpressed in ovarian cancer and co-translocates with Smads into the nucleus upon TGF-beta treatment.Gynecologic Oncology,2010,117(2):189-197.

[39] Fritzmann J,Morkel M,Besser D,et al.A colorectal cancer expression profile that includes transforming growth factorn β inhibitor BAMBI predicts metastatic potential.Gastroenterology，2009,137:165-175.

[40] Togo N,Ohwada S,Sakurai S,et al.Prognostic significance of BMP and activin membrane bound inhibitor in colorectal cancer.World J Gastroenterol,2008,14(31):4880-4888.

[41] 苗參,趙蕾,高建,等.BAMBI在非小細(xì)胞肺癌中的分布和mRNA表達(dá).中國肺癌雜志,2009,12(3):203-205.

[42] 王輝.BAMBI在乳腺癌細(xì)胞系中的分布與表達(dá).中國醫(yī)科大學(xué),碩士畢業(yè)論文,2008.

[43] Lutz M,Knaus P .Integration of the TGF-beta pathway into the cellular signaling network.Cell Signal 2002,14(12):977-988.