我國結核病臨床診治的回顧與展望

張立群 劉一典 朱友生 唐神結

結核病的發展史就是結核病臨床診治的歷史。人類社會抗擊結核病的斗爭中，每一次標志性進步都來源于結核病診斷和治療技術方面的重大進展。從100多年前德國科學家Robert Koch發現結核分枝桿菌到結核菌素試驗的發明，以及結核病細菌學、影像學和分子生物學檢測技術方面所取得的成就，都為結核病的臨床診斷注入了更大的活力。從1944年鏈霉素的發明到異煙肼、吡嗪酰胺、利福平等抗結核藥物的相繼問世，開創了結核病化療的新紀元。半個多世紀以來，中國的防癆工作者在與結核病的斗爭中進行了不懈的努力，在結核病臨床診斷和治療方面的研究中積累了大量的資料和寶貴經驗，為我國結核病防治工作做出了巨大貢獻。我國是全球22個結核病高負擔國家之一，同時也是全球27個MDR與XDR-TB流行嚴重的國家之一[1-2]。作為結核病防治戰線的工作者，面對如此嚴峻的結核病疫情，我們深感肩上的責任重大。值此《中國防癆雜志》創刊80周年之際，系統回顧我國結核病臨床診治的發展過程，展望結核病未來診治方向，對我國結核病防治工作具有重要意義。

我國結核病臨床診治的回顧

一、結核病臨床診斷方面

結核病診斷水平的提高是與結核病細菌學、影像學、免疫學和分子生物學檢測技術方面所取得的成就密不可分的。我國結核病臨床診斷水平的進步亦得益于上述技術的問世與應用。長久以來，在我國一直沿用的經典的痰涂片萋-尼染色鏡檢及普通X線攝影檢查等診斷手段為我國結核病診斷做出了重要貢獻。以前的舊結核菌素試驗(OT)，以及后來廣泛使用的結核菌素純蛋白衍生物(PPD)試驗在結核病尤其是兒童結核病的輔助診斷中發揮著一定的作用。然而，由于傳統胸片的分辨率較低，容易遺漏某些微小病變及心影后的病灶，導致誤診和漏診，不能滿足臨床需要。萋-尼抗酸染色涂片鏡檢方法其敏感度僅為20%～30%，且方法繁瑣，存在一定的假陽性和假陰性，無法診斷出大多數結核病患者，包括兒童結核病、肺外結核病和耐藥結核病患者等。結核菌素試驗是臨床常用的篩查結核病的免疫學方法，雖然操作簡單，觀察結果方便，但由于其有較高的假陽性和假陰性率，對臨床結核病的診斷意義不大。傳統的改良羅氏培養及藥物敏感性試驗(DST)是結核病和耐藥結核病診斷的金標準，也是我國大多數結核病專科醫院一直使用的診斷方法之一。但其培養陽性率低，結果報告時間長，不利于結核病和耐藥結核病的早期快速診斷[3-4]。

20世紀80—90年代，結核病疫情死灰復燃，促進了世界范圍內對結核病診斷技術研究的投入和重視，越來越多的新方法和新技術應用于結核病的診斷。以BACTEC快速診斷技術為代表的快速檢測方法的相繼出現為結核病的診斷帶來前所未有的革命。BACTEC MGIT 960全自動分枝桿菌培養、鑒定和藥敏系統操作簡便，陽性標本檢出時間短，陽性率高，不僅可直接對痰液進行直接藥敏試驗和最小抑菌濃度(MIC)測定，還可以對多種藥物進行耐藥性檢測，具有快速、準確、簡便和經濟的特點，與傳統培養及藥敏試驗方法比較，符合率在95%以上，具有較高的推廣價值[5-6]。

結核病免疫學診斷包括血清學診斷及細胞免疫學診斷方法。前者是通過檢測結核病患者或受感染者血液中相應抗體來診斷有無感染Mtb，該法快速廉價，易于操作，且避免了生物安全問題。我國目前已有商品化結核病血清學檢測試劑盒幾十種，在國內應用較廣泛[7]。但血清學診斷對涂陰、菌陰肺結核及肺外結核的陽性檢出率較低，且結論無法獲得細菌學支持，WHO 2011年7月指出：不提倡血清學試驗應用于診斷活動性結核病[8]，故血清學診斷的臨床價值尚需進一步評估。γ干擾素釋放試驗(IGRAs)作為細胞免疫學診斷的代表在臨床的應用已近10年，目前仍然方興未艾。自從美國CDC于2005年發表了使用QFT-G(QuantiFERON Gold)方法檢測Mtb感染以后，美國FDA又批準了2種新的IGRAs方法輔助診斷潛伏結核感染(LTBI)和活動性結核病的方法，包括QFT-GIT(QuantiFERON Gold In-Tube)和T-SPOT(T-SPOT.TB)，這2種方法在我國也已進入臨床應用。總體上來看，該方法在診斷LTBI具有重要價值，較傳統的PPD試驗具有更大的優越性。然而，該方法在結核病臨床診斷中的作用尚有待進一步探討，尤其在結核病高流行背景下的我國，其應用價值還需要進行大量研究來進一步印證，切不可一味地盲目使用[9-12]。

20世紀90年代后，國內外對Mtb耐藥機制的研究取得較大進展，證實編碼過氧化氫-過氧化物酶的基因(katG)和RNA聚合酶(rpoB)基因突變分別是異煙肼和利福平耐藥的分子基礎。Xpert Mtb/RIF檢測及線性探針雜交藥敏檢測技術就是利用核酸擴增技術檢測利福平耐藥或同步檢測利福平和異煙肼的耐藥性，為耐藥結核病及耐多藥結核病的診斷找到了較為可靠的方法。但這2種方法存在的問題是只能檢出常見的突變位點，而且對異煙肼的耐藥性檢出率和準確性尚需提高，同時價格較為昂貴也是限制其使用的重要問題之一[13-17]。

隨著影像學技術的進步，計算機X線攝影(CR)和數字X線攝影(DR)等技術已作為一種新的影像技術廣泛應用于臨床。近年來隨著多層螺旋CT(MDCT)的應用，為結核病影像診斷開辟了新的手段，為特殊人群(如老年菌陰肺結核、AIDS合并肺結核)結核病的早期診斷提供了技術支持。而磁共振成像(MRI)為骨關節結核及結核性腦膜炎的診斷及療效觀察提供了幫助[10-11,18-19]。正電子發射計算機體層攝影術(PET)-CT在結核病和腫瘤性疾病等的鑒別診斷方面具有一定的價值，當然，其高假陽性率和高昂的費用使我們的選擇要慎之又慎[10-11,18-19]。

數十年來支氣管鏡技術在肺結核和支氣管結核的診斷中發揮著重要的作用。從最早的硬質氣管鏡到纖維支氣管鏡，以及今天的電子支氣管鏡，科學的創新和技術的進步為支氣管鏡技術的發展帶來了機遇。通過支氣管鏡借助毛刷刷檢、支氣管內灌洗和活檢獲得病原學及(或)病理學結果，使支氣管病變和肺內病變的確診率大大提高。近年來，一種新的內鏡介入學診斷方法，即支氣管內超聲引導針吸活檢術(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration,EBUS-TBNA)通過在超聲引導下將支氣管鏡探查范圍延伸至氣道壁外，可用于探查縱隔、肺門、氣管支氣管周圍腫大淋巴結及占位性病變，并經超聲引導進行穿刺。這2種方法目前在國內大的綜合及專科醫院都已開展，為臨床診斷提供了很大幫助。但2種方法均為有創性操作，需要特殊儀器設備，操作者需經過嚴格培訓，適宜在較大的醫院開展[10-11,20]。

二、結核病臨床治療方面

回顧我國結核病防治所取得的成功，應該歸功于一系列有效抗結核藥物的誕生及國家衛生行政部門和行業協會制定的一系列政策和措施的出臺。1949年建國之初，結核病的治療主要以營養和休養為主。1944年，第一個抗結核藥物鏈霉素問世，1946、1950和1951年，對氨基水楊酸、乙胺丁醇和異煙肼相繼面世，由此產生了異煙肼、鏈霉素和對氨基水楊酸的長療程聯合治療方案，并治愈了大多數患者。1952—1956年間又誕生了吡嗪酰胺、環絲氨酸、乙硫異煙胺和卡那霉素，20世紀60年代，利福平的問世，成為現代結核病化療的里程碑。以異煙肼、利福平和吡嗪酰胺為核心的短程化療(6～9個月)方案迅速得以推廣，成為我國結核病防治規劃實施的重要措施，結核病疫情在數十年內一度得到有效控制。

20世紀90年代后，由于化療管理不善、患者不規律用藥、HIV感染的流行等導致MDR-TB增多，使全球的結核病控制進入了一個艱難的時期[21]。1993年WHO宣布“全球結核病緊急狀態”。隨后，WHO在全球推廣直接督導下短程化療策略(directly observed treatment short-course，簡稱“DOTS策略”)。我國衛生部出臺了《1991—2000年全國結核病防治工作規劃》，中國防癆協會先后發布了《耐多藥結核病化學治療的意見(試行)》和《耐藥結核病化學治療指南(2009)》，為我國耐藥結核病的化療提供了重要理論指導[22]。但由于缺乏有效的抗結核藥物，臨床醫生對于MDR-TB與XDR-TB的治療似乎變得束手無策[23]。

耐藥結核病的最終治愈，依賴于新的抗結核藥物的問世及新方案的產生。進入21世紀以來，抗結核藥物的研究取得了較大進展，遴選出了20余種化合物，其中6類新藥已進入了臨床試驗研究階段，有些已在國外上市[24-25]。我國開展了某些新藥的臨床研究，從已經完成的試驗結果來看，這些藥物的人體耐受性與安全性均良好，部分藥物在MDR-TB與XDR-TB的治療中取得了滿意的臨床療效[26-27]。無論對初治還是耐藥結核病，縮短療程都是至關重要的，因為療程的縮短可顯著提高患者的依從性，減少藥物的不良反應，從根本上提高治愈率及減少耐藥性的產生。

隨著新技術的臨床應用，在結核病的綜合治療中介入治療的地位逐漸提高。對于某些特殊類型的結核病，如支氣管結核致氣道狹窄、肺結核合并大咯血等，介入治療甚至可以起到決定性的作用。近年來，支氣管結核致狹窄的介入治療研究進展較快，治療方法包括：熱凝切、冷凍、球囊擴張及支架置入等[28]。面對國內支氣管結核(endobronchial tuberculosis, EBTB)致氣道狹窄的大量患者，國內學者在支氣管鏡下介入治療的適應證和治療方法上進行了多種嘗試。盡管支氣管結核的介入治療已在國內大中型醫院開展，但尚缺乏統一規范；治療的適應證，治療方法的應用較隨意。為此，我國出臺了《氣管支氣管結核診斷和治療指南(試行)》[29]，對于規范支氣管結核的治療具有重要意義。

未來與展望

一、盡快普及新快速診斷技術和方法，提高結核病早期快速診斷

隨著結核病基礎和診斷研究的投入，將會有越來越多的新診斷方法應用于臨床。在結核病細菌學診斷方面，發光二極管(LED)熒光顯微鏡以其低廉的價格，陽性率高及用時短等優點將最終取代傳統的熒光顯微鏡。Xpert Mtb/RIF檢測法以其快速(105 min)、全自動化及高的生物安全性等優勢必將成為我國未來結核病和利福平耐藥結核病早期快速診斷的首選方法[10-11,30-31]。分子線性探針測定法(LPA)已得到了WHO的認可與推薦，該方法用于診斷利福平耐藥具有極高的精確度；而對于診斷異煙肼耐藥特異度也很好，其可在24～48 h內快速診斷MDR-TB，并可直接檢測涂片陽性痰標本；其用于二線抗結核藥物的藥物敏感性試驗(drug sensitivity test, DST)也在研究中[10-11,20-21,30]。基因芯片法可快速檢測Mtb臨床分離株對利福平和異煙肼的耐藥性，以及多種分枝桿菌的菌種鑒定，可望在耐藥結核病診斷和NTM病診斷上發揮重要作用。兩種新的恒溫擴增技術，包括RNA恒溫擴增實時檢測(simultaneous amplification and testing，SAT)和環介導等溫擴增法(loop mediated isothermal amplification，LAMP)為結核病的快速診斷提供了可靠的方法[10-11,20-21,30]。SAT是基于RNA恒溫擴增技術發展起來的一項最新核酸檢測技術，其檢測結果可作為區分死菌、活菌的依據，因此更利于用藥后療效的監測，以及對是否治愈進行判斷。LAMP是一種手工核酸擴增技術，該技術直接擴增臨床標本中Mtb的DNA，擴增在等溫條件下進行，不需要擴增儀，肉眼就可以觀察結果，整個過程約需2 h；2013年WHO將其推薦作為結核病診斷的新方法[10-11,20-21,30]。介入學診斷方法EBUS-TBNA可用于縱隔、肺門、氣管支氣管周圍腫大淋巴結，以及占位性病變的診斷及鑒別診斷。目前CT、MRI和PET-CT在菌陰肺結核及肺外結核的輔助診斷及療效評估上已取得了很大進展[10-11,30]。但值得提醒的是，臨床醫生應進一步學習和掌握每種檢查方法和技術的適應證，在全面詳細了解患者病史及既往用藥史的基礎上，結合多方面的檢查結果做出正確的診斷，切不可一味追求高精尖的檢查手段，而忽略了對患者整體的判斷，最終延誤病情。

二、拓寬結核病治療手段，提高治愈率

隨著全球對結核病研究力度的加大，新的抗結核藥物的研究正在緊鑼密鼓地進行著。到目前為止已有6類藥物進入臨床試驗階段或已批準上市，相信在未來的3～5年時間里我國的結核病患者就能從中獲益。新方案的研究將是未來一段時間結核病治療的研究重點。目前，國外開展新方案的臨床試驗研究包括敏感結核病21項、耐藥結核病6項[32]，其中一些已接近尾聲，我們期待著結果早日公布。在今后對耐多藥結核病的研究中，我們應該尋求綜合性治療措施，依據DST結果和既往用藥史，在制定個體化化療方案的基礎上，聯合應用免疫、介入、中醫藥及手術治療，以最大限度地提高耐藥結核病的治愈率[20-21,33]。

在結核病免疫治療及治療性疫苗的研究中也獲得了可喜的結果。一種治療性乙型肝炎病毒疫苗V5在輔助治療初復治肺結核和耐多藥肺結核患者中取得了意想不到的臨床效果[24-25,30,34]。最近，兩種治療性結核疫苗RUTI(一種采用脂質體包被的脂質耗竭結核分枝桿菌疫苗)和編碼麻風桿菌HSP65 DNA疫苗正在國外進行Ⅰ期臨床試驗，我們將拭目以待[24-25,35]。我國結核病疫苗的研究剛剛傳來喜訊，一些疫苗有望在2020年前進入臨床試驗研究階段。

近年來，納米技術介導的結核病靶向治療揭開了結核病治療的嶄新一頁，主要包括納米顆粒佐劑疫苗的免疫靶向治療和納米技術包被抗結核藥物的靶向治療。通過納米顆粒作為結核疫苗的佐劑將明顯提高疫苗的免疫效果[30,36]。納米技術也可使藥物在體內緩慢釋放，可以在保證治療效果的前提下減少藥物給藥劑量和頻率，提高患者的依從性，降低不良反應的發生。采用納米技術制成的納米顆粒在人體小腸吸收的性能良好，從而能夠改善生物利用度和血液循環吸收度；同時能夠穿透細胞膜，提高細胞內的藥物濃度[30,37]。目前，有將4種一線口服抗結核藥物(包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺)制成的納米顆粒，也有鏈霉素新型納米顆粒，以及乙硫異煙胺納米顆粒(針對DR-TB)，納米顆粒可以減少給藥次數、降低給藥總劑量，并且提高抗菌活性。相信在不久的將來，納米技術介導的結核病靶向治療和納米顆粒佐劑疫苗的免疫靶向治療將在結核病的治療中發揮更大的作用[30,38]。

介入治療是介乎于內、外科之間的一種治療新技術。結核病的介入治療主要包括局部藥物介入治療、支氣管結核致狹窄介入治療和咯血介入治療等[20-21,24-25]。今后需要探討的是局部介入治療的藥物種類、藥物劑型、藥物劑量、給藥間隔，以及合適賦形劑的應用等。支氣管結核的介入治療較快在國內的大中型醫院得到普及，但操作的規范性不夠統一，治療的適應證和禁忌證掌握不嚴；也存在部分醫務人員過分追求經濟效益、大樣本的臨床資料匱乏等問題。今后的任務是進行國內多中心隨機對照的臨床研究，為統一標準與規范提供循證醫學的依據。經支氣管動脈和肺動脈栓塞術介入治療肺結核大咯血的臨床應用越來越廣，臨床療效較為滿意，尤其是對內科藥物治療無效的反復頑固性咯血患者往往可獲得立竿見影的效果。其實，未來的咯血介入治療也應要求規范化，嚴格掌握適應證；當然，仍需不斷改進栓塞材料、提高栓塞技術等。

最近10余年來隨著耐藥結核病尤其是耐多藥結核病的增多，需要外科手術治療的患者例數越來越多，外科手術在結核病尤其是MDR-TB治療中的地位受到了較大程度的重視[20-21,24-25]。目前，國內外專家較為一致的觀點是，對于MDR-TB只要病灶或空洞局限在一側肺或一個肺葉應盡早進行手術切除治療，目的是保證獲得最高的治愈率及最低的播散率。由于開胸手術的創傷較大、并發癥較多，因此，微創手術治療包括經皮肺穿刺微創手術治療、纖維支氣管鏡下微創手術治療、胸腔鏡下微創手術治療等將是今后肺結核尤其是耐藥肺結核患者手術治療的最優選擇。而微創脊柱外科技術的發展也將為脊柱結核的治療開辟新的方法。

回顧我國結核病臨床診治的歷史，我們感到欣慰和高興。然而，面對當前居高不下的結核病疫情，我們頗感憂慮。結核病診治的未來將是機遇和挑戰并存。注重多學科共同發展，腳踏實地地開展前瞻性多中心臨床研究，實事求是地公布試驗數據，客觀地報道研究結果，大力推廣新技術、新方法的臨床應用，是我們結核病防治工作者責無旁貸的使命和任務。

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