國內外Mtb與HIV雙重感染防治進展與展望

周林 劉二勇

結核病是HIV感染者和AIDS(艾滋病)患者最常見的可治愈的感染性疾病，也是HIV感染者和AIDS患者最常見的死亡原因。HIV感染是目前已知的促使從結核潛伏感染發展成為活動性結核病的最危險因素。Mtb與HIV雙重感染的防治是結核病防治工作面臨的三大挑戰之一。

一、國際Mtb與HIV雙重感染防治的進展

感染了Mtb的HIV感染者和AIDS患者每年發展為活動性肺結核的幾率為5%～10%，而HIV抗體陰性的人一生的危險性僅為5%～10%[1]。自1980年以來，由于HIV感染流行導致結核病疫情上升，尤其是撒哈拉南部非洲國家。WHO報道, 2012年全球新發結核病患者約860萬例，其中110萬例(13%)同時感染了HIV。當年因結核病死亡的患者約130萬例，其中32萬例為HIV抗體陽性[2]。近年來, WHO針對Mtb與HIV雙重感染防治制定了一系列防治策略和技術方案。

在防治策略方面，2004年WHO出臺了《結核分枝桿菌/艾滋病病毒聯合行動策略》，提出Mtb與HIV雙重感染防治需要在結核病防治規劃和AIDS防治規劃間建立合作機制，降低HIV感染者和AIDS患者的結核病負擔，降低結核病患者的AIDS負擔，降低Mtb與HIV雙重感染導致的發病率和死亡率。2008年WHO又著重強調了降低HIV感染者和AIDS患者結核病負擔的3項措施(簡稱“3個I”)，即：通過對新發現及隨訪到的HIV感染者和AIDS患者定期進行結核病癥狀篩查和結核病相關檢查發現結核病患者；通過對無活動性結核病的HIV感染者和AIDS患者進行異煙肼預防性治療(isoniazid preventive therapy,IPT)，預防合并罹患結核病；通過結核病感染控制的策略預防HIV感染者和AIDS患者感染Mtb。

為提高HIV感染者和AIDS患者中結核病患者的發現水平，WHO制定并多次修改HIV感染者和AIDS患者結核病癥狀篩查問卷，推薦采用液體培養基快速Mtb的培養方法用于HIV感染者和AIDS患者中的結核病診斷，2010年又提出采用基因Xpert Mtb/RIF方法用于HIV感染者和AIDS患者中結核病患者的快速診斷[3]。

關于Mtb與HIV雙重感染患者的抗結核-抗病毒治療，強調抗結核治療優先。多項研究發現，在CD4+T淋巴細胞較高時啟動抗病毒治療,可改善患者的機體狀況，降低非AIDS惡性疾病及肝臟疾病的死亡風險，WHO發布的《使用抗逆轉錄病毒藥物治療和預防艾滋病毒感染的綜合指南》(2010年版)中，調整了Mtb與HIV雙重感染者的抗病毒治療時機，提出要為所有合并HIV感染的活動性結核病患者提供抗病毒治療；2013年WHO新修訂《使用抗逆轉錄病毒藥物治療和預防艾滋病毒感染的綜合指南》，其中對此再次進行了強調[4]。

關于HIV感染者和AIDS患者采用異煙肼進行抗結核預防治療，2011年WHO出版了《資源有限地區HIV感染者和AIDS患者強化結核病患者發現及異煙肼預防性治療指南》，建議作為AIDS綜合關懷服務的組成部分，感染HIV的成人和青少年，如果沒有活動性結核病，應該接受至少6個月的IPT，認為結核菌素試驗陽性并不是HIV感染者實施IPT的必要條件，給HIV感染者提供異煙肼預防性治療不會增加異煙肼耐藥的風險[5]。

二、中國行動

據WHO估算，2012年在我國100萬例新發結核病患者中，約有7300例患者同時感染了HIV[2]。為了有效控制Mtb與HIV雙重感染，我國于2005年啟動了雙重感染防治工作，2005年衛生部制定下發了《中國TB/HIV雙重感染防治工作框架(試用版)》，成立了“國家TB/HIV雙重感染防治協調小組”和工作小組。2010年衛生部下發了《全國結核分枝桿菌/艾滋病病毒雙重感染防治工作實施方案(試行)》，深化了Mtb與HIV雙重感染的防治工作目標、策略和工作內容，明確了各部門的職責分工，確定了工作指標，即：Mtb與HIV雙重感染防治294個重點縣結核病患者的HIV抗體篩查率達70%，新報告的和可隨訪到的HIV感染者和AIDS患者進行結核病癥狀篩查和結核病檢查比例達到85%。

2006年9月至2007年2月，選取河南省、四川省、云南省和廣西壯族自治區4個地區中的6個AIDS高疫情縣(市)作為全國Mtb與HIV雙重感染防治試點地區。試點地區在衛生行政部門領導下，建立了結核病防治機構和艾滋病防治機構的例會制度，在結核病患者中開展HIV抗體檢測，在HIV感染者和AIDS患者中開展結核病的癥狀篩查和檢查，并對發現的Mtb與HIV雙重感染患者給予治療和關懷服務。通過試點，結核病防治機構與艾滋病防治機構建立了Mtb與HIV雙重感染患者聯合診斷的機制，因地制宜地為Mtb與HIV雙重感染患者提供“一站式”的治療關懷服務，探索了Mtb與HIV雙重感染者數據交流共享的方式；證實了合作機制的建立對于Mtb與HIV雙重感染防治工作的重要性，同時也初步驗證了Mtb與HIV雙重感染防治工作流程對于不同地區、不同人群均具有可行性。試點地區HIV感染者和AIDS患者結核病檢出率為6.4%，結核病患者HIV感染新檢出率為3.2%；Mtb與HIV雙重感染患者的抗結核治療成功率為72.2%，病死率為11.8%。

2006—2012年,在16個省實施了中國全球基金Mtb與HIV雙重感染防治項目。建立結核病防治機構與艾滋病防治機構的合作機制，向所有新登記結核病患者提供HIV檢測，HIV感染者和AIDS患者同時采用結核病癥狀篩查和定期進行胸片及痰涂片檢查的方法。項目實施6年來，89.5%的登記結核病患者接受了HIV檢測，結核病患者的HIV檢出率為0.7%，累計新發現HIV陽性患者2270例；累計為31萬例次HIV感染者和AIDS患者提供了結核病檢查，診斷肺結核和肺外結核1.3萬例，檢出率4.2%；93.3%登記的Mtb與HIV雙重感染患者接受了抗結核治療，79.0%符合標準的Mtb與HIV雙重感染患者接受了抗病毒治療；初治涂陽的Mtb與HIV雙重感染患者抗結核治療成功率為74.5%，病死率為11.5%，復治涂陽的Mtb與HIV雙重感染患者抗結核治療成功率為64.6%，病死率為12.6%。

為了解中國結核病患者中HIV感染狀況，2007—2008年在全國采用分層整群抽樣方法，對333個縣4.5萬例結核病患者開展了HIV的血清學檢測和流行病學調查，結果結核病患者的HIV感染率為0.65%。2011年6月至2012年5月中國全球基金結核病項目在安徽、河南、新疆、廣西、云南5個省(自治區)中HIV疫情較高的地市開展了分枝桿菌液體培養診斷試點工作。從同期可隨訪到的15 199例HIV感染者和AIDS患者中，選取符合納入標準(疑似患有結核病的患者)的2162例開展液體培養，結果為陽性者305例，總體陽性率為14.2%[6]，表明采用液體培養基快速培養方法可以提高HIV感染者和AIDS患者中肺結核患者的檢出率。2011—2013年選擇安徽、四川、湖南三省作為HIV感染者和AIDS患者進行IPT的試點單位，對試點縣可隨訪到的HIV感染者和AIDS患者進行結核病癥狀篩查及結核病相關檢查，對除外活動性肺結核的患者，服用異煙肼每日300 mg，共計6個月的抗結核預防性治療。共納入1000例觀察，不良反應發生率為3.6%，均為輕度不良反應；患者服藥完成率76.1%；活動性結核病發生率低于未服藥組。試點數據初步表明，在我國HIV感染者和AIDS患者中開展IPT是安全、有效的，具有較強的可操作性。

目前，中國Mtb與HIV雙重感染防治工作已從小規模試點擴展至覆蓋全國，已逐步完善了結核病防治機構與艾滋病防治機構間的合作機制，2007—2013年，累計約105萬例結核病患者接受了HIV抗體篩查，共發現 5530 余例HIV 陽性患者；累計約73萬例HIV感染者和AIDS患者接受了結核病相關檢查(胸片、痰涂片及培養檢查)，共發現2.2萬余例合并結核病的患者。全國Mtb與HIV雙重感染年報數據顯示，2013年全國Mtb與HIV防治重點縣的HIV抗體篩查率為89%，全國可隨訪到的HIV感染者和AIDS患者接受結核病的相關檢查受檢率為85%。全國Mtb與HIV雙重感染患者抗結核治療成功率為85%，抗結核治療期間患者的病死率為3.4%。

三、困難與挑戰

對Mtb與HIV雙重感染患者來說，僅是一個機體感染2種疾病；但Mtb與HIV雙重感染防治，既涉及結核病防治規劃，又涉及艾滋病防治規劃。Mtb與HIV雙重感染患者結核病的診斷及抗結核治療、AIDS抗病毒治療及其他機會感染治療、患者治療期間的管理等，需要結核病防治機構與艾滋病防治機構共同協調工作。如何完善結核病防治機構與艾滋病防治機構合作機制，以及提高Mtb與HIV雙重感染患者診治技術水平是全球Mtb與HIV雙重感染防治工作共有的難點。

有學者對近10年的Mtb與HIV相關文獻(共5875篇)進行計量分析發現，最熱點的研究為：HIV感染者和AIDS患者合并結核病的藥物治療、AIDS合并結核病的診斷、AIDS合并結核病的流行病學、全球Mtb與HIV雙重感染防治[7]。為強化結核病與艾滋病2個規劃間的合作，2004年WHO成立了Mtb與HIV雙重感染防治工作組，許多國家也成立了本國工作組，定期召開協調會議，逐步建立與完善了2個規劃間的合作機制。但在Mtb與HIV雙重感染防治中，患者轉診與介紹(簡稱“轉介”)、結核病防治機構人員艾滋病防治知識的培訓、艾滋病防治機構人員結核病防治知識的培訓、Mtb與HIV雙重感染患者信息登記與報告等方面仍需進一步提高。

HIV感染的結核病患者，由于細胞免疫功能降低，改變了結核病的臨床特征，臨床表現不典型，常伴肺外結核(占60%～70%)。患者早期可無明顯癥狀，隨著病變進展，患者可表現有咳嗽、咯痰、發熱等癥狀，但很容易與AIDS其他機會感染的癥狀混淆。肺結核的胸片表現不典型，以中下部病變為多，播及兩肺或其他器官、縱隔淋巴結腫大較多。因肺結核形成空洞比例降低，痰Mtb檢查陽性率低，結核菌素試驗多為陰性[1]。為早期診斷AIDS合并結核病患者、降低結核病進一步傳播、降低Mtb與HIV雙重感染患者病死率，WHO多次調整Mtb與HIV雙重感染防控及技術策略。提出HIV感染者和AIDS患者每次隨訪均應使用《結核病癥狀篩查問卷》進行結核病篩查；每年新發現的及可隨訪到的HIV感染者和AIDS患者應定期進行痰涂片及胸片檢查。近年又提出對結核病可疑癥狀者應采用Mtb液體培養方法，采用基因Xpert Mtb/RIF方法提高HIV感染者和AIDS患者中的結核病患者發現率。從2010—2013年全國Mtb與HIV雙重感染季報數據看，中國HIV感染者和AIDS患者中結核病患者的檢出率為2%～4%，如何提高檢出率，早發現、早治療患者，減少結核病傳播、降低因結核病引起的HIV感染者和AIDS患者的病死率，還有許多策略性、技術性的困難需要克服。

AIDS合并結核病患者，既要接受抗結核治療，又要接受抗病毒治療，許多患者還要接受其他機會感染的治療。雖然結核病是可以治愈的，但是合并HIV感染后抗結核治療的效果較差、不良反應增多，患者病死率高。2012年全球合并HIV感染結核病患者占所有結核病患者僅13%(110萬例/860萬例)，但當年HIV陽性結核病死亡患者占所有結核病死亡患者的25%(32萬例/130萬例)。我國學者報道Mtb與HIV雙重感染患者抗結核治療不良反應總體發生率為81.6%，病死率為10%，初治涂陽肺結核治愈率為52.3%,中斷治療率為16%[8-9]。

為降低HIV感染者和AIDS患者的結核病發病風險，2008年WHO建議為無活動性結核病的HIV感染者和AIDS患者提供6個月的IPT。2012年全球僅52萬例新發現HIV感染者接受IPT，涉及42個國家[2]。WHO推薦為所有無活動性結核病HIV感染者提供IPT而不用考慮結核菌素試驗結果。但有學者對8130例HIV感染者的Meta分析顯示，PPD陽性者進行IPT后結核病的發病率減少了62%，PPD陰性者進行IPT后結核病的發病率減少了17%，兩組人群IPT效果有較大差異[5]，表明結核潛伏感染者應該是IPT最佳對象。但因HIV感染者和AIDS患者免疫功能缺陷，對該人群結核潛伏感染的確認，是目前最大的難題。文獻報道，CD4+T淋巴細胞<50/μl的HIV感染人群中結核菌素試驗陰性的發生率高達80%[10]。近年來，γ干擾素釋放試驗在許多國家用于結核病輔助診斷及結核潛伏感染的判斷，但WHO綜合許多研究后認為：在敏感度和特異度方面，γ干擾素釋放試驗并未顯示比結核菌素試驗有明顯的優勢，對結核病高負擔地區的指南建議只采用PPD皮膚試驗篩查HIV感染人群中結核潛伏感染者[11]。有效判斷HIV陽性人群(尤其是免疫缺陷患者)是否為結核潛伏感染者，寄希望于新的技術和研究來取得切實有效的檢測結果。

[1]王黎霞，成詩明，周林. 結核菌/艾滋病病毒雙重感染防治工作技術指導手冊.北京：人民衛生出版社，2012.

[2]World Health Organization.Global tuberculosis report 2013. Geneva: World Health Organization,2013 [2014-05-20]. http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/.

[3]世界衛生組織.結核菌/艾滋病病毒雙重感染防治政策指南——適用于國家規劃和利益攸關方.日內瓦：世界衛生組織，2012 [2014-05-20].http://www.who.int/tb/publications/2012/tb_hiv_policy_9789241503006/zh/.

[4]世界衛生組織.使用抗逆轉錄病毒藥物治療和預防艾滋病毒感染的綜合指南.日內瓦：世界衛生組織，2013 [2014-05-20].http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/arv2013/short_summary/zh/.

[5]World Health Organization. Guidelines for intensified tuberculosis case-finding and isoniazid preventive therapy for people living with HIV in resource-constrained settings. Geneva: World Health Organization,2011[2014-05-20].http://www.who.int/hiv/pub/tb/9789241500708/en/.

[6]李濤，王冬梅，劉二勇，等.HIV感染者和AIDS患者結核分枝桿菌液體培養效果研究.中國防癆雜志，2012，34(12):795-798.

[7]云科，徐俊杰，楚振興，等.HIV/AIDS合并結核研究熱點的文獻計量分析.國際病毒學雜志,2010,17(4):125-128.

[8]周林，陳磊，賴鈺基，等.TB/HIV雙重感染患者抗結核治療藥物不良反應分析.中國防癆雜志，2011，33(2):77-81.

[9]周林，陳磊，王倪，等. 結核分枝桿菌與艾滋病病毒雙重感染患者抗結核治療期間死亡的影響因素分析.中國防癆雜志，2011，33(11):734-738.

[10]王黎霞，成詩明，周林,等.結核病化學預防及預防接種手冊.北京:人民衛生出版社,2012.

[11]World Health Organization.Use of tuberculosis interferon-gamma release assays (IGRAs) in low- and middle-income countries: policy statement.Geneva: World Health Organization, 2011[2014-05-20]. http://apps.who.int/iris/handle/10665/44759.