結核病臨床診治進展年度報告(2013年)(第二部分 結核病臨床治療)

中國防癆協會結核病臨床專業委員會

抗結核新藥及新方案

隨著貝達喹啉(bedaquiline，TMC207，商品名Sirturo)成為近40余年來首個具有全新作用機制，以及首個明確用于MDR-TB治療的抗結核藥物以來，抗結核新藥的研究規模不斷擴大，抗結核治療新方案的研究也不斷深入。

一、抗結核新藥

1.貝達喹啉：貝達喹啉為40多年來第1個由美國食品藥品管理局(FDA)批準的抗結核新藥。2013年，WHO[1]發布了貝達喹啉用于MDR-TB的臨時性指導文件，為規范貝達喹啉的臨床使用提供了重要的保證。FDA批準貝達喹啉用于治療成年人耐藥結核病，是按照加速審批程序執行的，主要是基于2個Ⅱ期臨床試驗在監測終點指標(8周、24周培養陰轉)上顯示了有效性[1-5]。從FDA發布的數據顯示，440例MDR-TB患者接受了貝達喹啉治療，無論是在貝達喹啉聯合背景治療與單獨背景治療的隨機Ⅱ期臨床試驗中，還是在第2個單臂Ⅱ期臨床試驗中，隨機試驗中接受貝達喹啉治療的患者比那些只接受背景治療的患者痰菌陰轉更快(平均83 d)[1]。雖然計劃在2013年進行Ⅲ期臨床試驗，但隨著大量關于貝達喹啉的關注逐漸興起，發現隨機試驗中貝達喹啉組不明原因死亡的比率(11.4%)明顯高于安慰劑組(2.5%)，且貝達喹啉組發生的多數死亡發生在包含貝達喹啉方案的治療完成之后，FDA和調查者無法用確定的模式來解釋該組死亡例數的增加。有研究發現，在貝達喹啉組心電圖QT間期延長的發生率增加，但心律失常并不能解釋死亡的原因。貝達喹啉與其他藥物間的相互作用導致患者死亡是另一個關注點，由于貝達喹啉通過細胞色素P450酶系統進行的藥物代謝，可能與利福平及與特定用于治療合并HIV感染的抗逆轉錄病毒藥物產生相互作用。目前，對貝達喹啉的認識仍然很不夠全面，需要在嚴密的監測下進行更大規模的應用，以觀察其作用及與其他藥物的相互作用，從而在結核病特別是耐藥結核病治療中發揮重要作用。

2. PA-824：PA-824是二環硝基咪唑類的一個代表藥物，具有半衰期長，體內蓄積等特點。體外試驗證實PA-824即使對耐藥菌株也具有高度活性。更重要的是，PA-824未見與目前一、二線藥物有交叉耐藥性，并能作用于非復制型Mtb，是治療潛伏Mtb感染的候選藥物。有研究表明，一組含PA-824的新藥物組合在小鼠模型和人的早期殺菌活性(early bactericidal activity，EBA)實驗中的療效似乎都超過了結核病的標準化治療方案。有研究表明，相比標準的四藥聯合方案，PA-824(Pa)、莫西沙星(Mfx，M)和吡嗪酰胺(PZA，Z)的組合(PaMZ方案)治療小鼠結核病模型，具有更好的殺菌和滅菌活性。小鼠接受利福平、異煙肼、吡嗪酰胺的標準化方案治療4個月后50%出現復發，而采用PaMZ方案的小鼠經過4個月的藥物治療后全部治愈。Dawson等[6]研究發現，PaMZ組合具有很強的EBA效果，并且至少具有與異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和鏈霉素的藥物組合同樣的療效。除了較強的殺菌活性，該方案還具有其他特點，包括其對于異煙肼或利福平耐藥菌株的潛在活性，以及其不經細胞色素P450酶系統代謝，從而減少了藥物間的相互作用[7]。目前正在進行為期8周的Ⅱ期PaMZ組合的臨床試驗。

3. delamanid(OPC-67683)：delamanid也是硝基咪唑類新化合物，它以對Mtb最低抑菌濃度(MIC)低10倍而顯著區別于PA-824，但其血清生物利用度不太理想，需要每天2次給藥。研究顯示，481例接受delamanid治療的MDR-TB患者普遍耐受性良好，但在delamanid兩種劑量組中無癥狀性QT間期延長出現的頻率(13.1%和9.9%)較安慰劑組(3.8%)明顯增高[8]。我國也報道了應用delamanid治療MDR-TB患者的研究結果[9]，認為該藥耐受性良好，中斷治療發生少，治療MDR-TB的療效較好。目前正在進行Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗。該試驗設計包括部分合并HIV感染使用抗逆轉錄病毒藥物治療的患者，觀察采用delamanid 100 mg(2次/d)及200 mg(1次/d)治療MDR-TB的安全性和有效性。

4. SQ109: SQ109是2001年從基于1,2-乙二胺藥效基團的63 238個乙胺丁醇(EMB)類似物中篩選出的最具抗菌潛力的新藥。SQ109目前處于Ⅱ期臨床試驗中。SQ109的靶點為分枝桿菌膜蛋白3(MmpL3)，該靶點是一種必須膜蛋白，MmpL3的作用是轉運海藻糖單霉菌酸酯到細胞壁，而SQ109抑制了分枝菌酸的生物合成，代替了乙胺丁醇抑制阿拉伯半乳聚糖的作用機制[10]。體外試驗中SQ109與貝達喹啉聯合應用起協同作用，因此提高了貝達喹啉對Mtb(H37Rv)的MIC 4～8倍，協同作用可能是由于SQ109作用于細胞壁，因此允許貝達喹啉更有效地作用于ATP合成酶。

5.苯并噻唑酮(benzothiazinones，BTZ)類藥物BTZ043：BTZ類藥物在體外試驗中具有對Mtb的高度殺菌活性。急性或慢性結核病的動物模型上，BTZ類藥物BTZ043與異煙肼和利福平的效果相仿。BTZ043對Mtb藥物敏感菌株、MDR和XDR臨床分離菌株都具有活性。最重要的是，BTZ043與其他抗結核藥物或候選藥物[利福平、異煙肼、乙胺丁醇、貝達喹啉、PA-824、莫西沙星、美羅培南(有或無克拉維酸)及SQ109]聯合應用時沒有拮抗作用，而當BTZ043與貝達喹啉聯合應用時觀察到協同作用[11]。

二、抗結核治療新方案

一般認為，由2～3個以上新藥組成的化療方案為新方案，然而，在目前新藥的上市和臨床應用都很有限的情況下，探討利用現有藥物重新組合形成所謂的新方案也很有必要。

1.含氟喹諾酮類藥物的超短程化療方案：研究表明，肺結核療程越長，不規則服藥率越高。這種不規則服藥除造成治愈率降低外，還易使Mtb產生耐藥性。而縮短化療療程是保證規則用藥、獲得高效的主要手段。Jawahar等[12]將初治涂陽肺結核患者分為3組，治療方案分別為2GfxHRZ3/2GfxHR3，2MfxHRZ3/2MfxHR3和2HREZ/4HR。結果顯示，含加替沙星(Gfx)方案、含莫西沙星方案及標準方案在療程結束時的痰菌陰轉率分別為95%、98%和98%。隨訪2年復發率分別為15%、11%和6%。作者認為，含氟喹諾酮類藥物4個月間歇方案近期療效滿意，但遠期療效較差。目前，國際結核聯盟(TB Alliance)關于4個月的超短程化療方案的研究還在進行中。

2.含利奈唑胺(linezolid)方案治療耐藥結核病：利奈唑胺為第一個上市的噁唑烷酮類藥物。含利奈唑胺方案用于治療耐藥結核病已取得了一些成功[13-14]。Roongruangpita-yakul等[15]回顧性分析了采用含利奈唑胺方案治療24例MDR-TB與XDR-TB患者的效果。結果顯示，17例完成了療程，7例尚在治療中。痰涂片及培養陰轉時間分別為53.5和52.1 d。15例治愈，隨訪平均時間為10.6個月，13例未復發。5例患者由于外周神經炎或視神經炎而停藥。作者認為，盡管有一些較嚴重不良反應，含利奈唑胺方案可用于治療MDR-TB與XDR-TB患者。De Lorenzo等[16]報道了采用含利奈唑胺方案治療37例MDR-TB與XDR-TB患者的臨床效果。結果顯示，含利奈唑胺方案治療組痰涂片的陰轉率(87.5%)明顯高于對照組(56.3%)，痰培養陰轉率(83.8%)也明顯高于對照組(62.5%)。

3.含氯法齊明方案治療耐藥結核病：氯法齊明(clofazimine，Cfz)是一種亞胺基吩嗪染料，為吩嗪類的衍生物，首先于1954年由Barry等合成。雖然最初為結核病的治療而開發，但主要被用來治療麻風病。最近的研究顯示，氯法齊明用于治療MDR-TB取得了一定的效果[17]。一項薈萃分析顯示，氯法齊明具有治療耐藥結核病的效果[18]。從12項研究，總共涉及3500例耐藥結核病患者的分析表明，在接受氯法齊明治療的患者中，治療成功率為62%[18]，這與以前報道的MDR-TB的治療成功率相仿。雷建平等[19]經過病例自身對照研究顯示，含氯法齊明聯合方案治療MDR-TB的治愈率為78.6%，優于一線抗結核藥物聯合方案，差異有統計學意義(P<0.05)。氯法齊明聯合方案治療纖維病灶面積/總病灶面積<50%組與≥50%組，治療成功率差異有統計學意義(P<0.01)。說明含氯法齊明聯合方案對MDR-TB有較好療效。

4.結核性腦膜炎化療方案：結核性腦膜炎(簡稱“結腦”)的抗結核化療方案一直無統一標準，WHO建議，兒童結腦的治療方案為2RHZE/10RH，療程12個月。van Toorn等[20]采用6個月RHZE抗結核治療方案(合并HIV感染者延長至9個月)治療184例兒童結腦患者(0～13歲)，所有患兒均輔以皮質激素治療(潑尼松，每天2 mg/kg，2周后逐漸減量)，交通性梗阻性腦積液者給予脫水利尿劑，非交通性梗阻性腦積液者酌情給予腦室腹膜分流術或內鏡第三腦室造瘺術。觀察其臨床療效、不良反應、預后和復發率等。結果顯示，6個月治療結束時，79例 (42.9%)治愈，68例 (36.9%)出現輕度后遺癥，30例 (16.3%)出現重度后遺癥，死亡7例(3.8%)。患兒是否存在HIV感染對預后差異無統計學意義(OR=1.01，95%CI=0.34～2.96，P=0.986)；合并腦積液者是否行外科介入治療對預后亦無統計學意義(OR=0.55，95%CI=0.23～1.28，P=0.166)。177例存活患兒中，HIV陰性或未檢查者156例，其中130例(83.3%)順利完成6個月強化治療；HIV陽性者21例，其中6例(28.6%)于6個月時結束治療，12例于9個月時結束治療，其余26例因繼發耐藥、嚴重并發癥和肝損傷等原因延長了療程(最長18個月)。143例接受肝功能檢查的患兒中有8例(均無病毒性肝炎)出現肝損傷，但經調整治療方案后均恢復正常，并未再出現肝損傷。隨訪觀察2年，失訪29例，死亡8例，無1例復發。作者認為，對無論是否合并HIV感染的結腦患兒進行短程強化抗結核治療都是安全、有效的。

結核病的免疫治療及治療性疫苗

結核病的免疫治療及使用治療性疫苗的目的旨在提高宿主細胞的結核特異性免疫保護功能及免疫細胞的殺菌能力，協助一般化學治療(簡稱“化療”)提高細菌的清除率、加速空洞的閉合、促進結核病灶的吸收，進一步縮短化療的療程。2013年有關結核病免疫治療及治療性疫苗的研究在納米技術、佐劑研究方面有新的嘗試，而其他新的治療性疫苗研究則較往年數量偏少，在此一并進行闡述。

一、免疫治療

1. V7：免疫治療在結核病的治療中位于輔助地位，有效的免疫治療聯合化療能使患者改善癥狀、加速痰菌陰轉及病灶吸收，甚至縮短化療的療程。2011、2012年國際上對于V5的研究較多，2013年發表了對V7的臨床研究報道。V7的成分為母牛分枝桿菌(M.vaccae)，被國外公司制成口服劑型；其針劑為母牛分枝桿菌菌苗(微卡)。一項烏克蘭及加拿大聯合Ⅱ期臨床研究將43例涂陽肺結核患者隨機分為V7輔助化療組(22例)及安慰劑輔助化療組(21例)，評價口服免疫制劑的安全性和有效性。該研究使用的V7每片含有10 μg的加熱滅活母牛分枝桿菌菌苗。結果發現V7組患者體質量增長明顯，對照組患者體質量反而減少0.1 kg，V7組在控制體溫、增加淋巴細胞比例上較安慰劑組明顯，其他如血紅細胞沉降率、血紅蛋白含量等兩組間差異并無統計學意義；1個月后V7組的痰菌清除率為31.8%，安慰劑組則為9.5%，但兩組在1個月的治療轉歸情況的總評價差異無統計學意義[21]。目前，V7聯合化療輔助肺結核的療效評價方面有待于大規模、長時間的隨訪來證實。另一項類似研究同樣來自烏克蘭，41例肺結核患者隨機分為V7輔助治療組(20例)及安慰劑對照組(21例)，觀察期1個月，結果兩組的痰菌轉陰率分別為72.2%和19%，平均體質量增長V7組為2.6 kg(P=0.002)和對照組0.2 kg(P=0.69)，與上述研究結果相似，V7治療組對控制體溫及增加淋巴細胞計數有一定的優勢。以上兩組臨床試驗表明口服M.vaccae比較安全，可作為潛在、有效的免疫輔助治療，可提高結核病患者對化療的有效性及縮短療程[22]。因此，從兩項短期臨床研究觀察結果看，V7具有一定的應用前景。

2. 海分枝桿菌：一項體外實驗將活的海分枝桿菌菌株與巨噬細胞、外周血單個核細胞共同培養，通過改良瑞氏-姬姆薩(Wright-Giemsa)染色法在培養系統中觀察細胞的免疫反應變化。研究發現，與 BCG (bacillus Calmette-Guérin)、H37Ra相比較，海分枝桿菌可刺激共培養細胞表達高水平的CD209、CD68、CD80、CD86，以及白細胞介素(IL)-1β(IL-1β)和IL-12p40，在培養的第3天，可檢測到高水平的CXCL10(C-X-C motif chemokine 10)趨化因子、趨化因子受體，以及更高水平的腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-1β、IL-10，且刺激產生的相同水平細胞因子與對照菌株相比需要的海分枝桿菌量更少[23]。此項研究表明海分枝桿菌可能成為有潛力的結核病免疫治療候選菌株之一[23]。

3. AE-γMS：AE-γMS是利用重組恥垢分枝桿菌構建重組的一種Mtb保護性抗原Ag85B(antigen 85B)和早期分泌靶抗原6(early secretory antigenic target-6，ESAT-6)融合蛋白。來自中國河南的一項研究構建表達此蛋白后，在C57BL/6小鼠給予AE-γMS免疫后可使小鼠產生輔助性T細胞(helper T cells,Th)1型免疫反應，刺激產生γ干擾素(IFN-γ)及IL-2，增強抗原特異性細胞毒T淋巴細胞的活性，對Mtb持續感染的小鼠給予異煙肼和吡嗪酰胺化學治療，同時免疫給予AE-γMS刺激，結果接受AE-γMS的小鼠脾臟產生了高水平的IFN-γ，肺內細菌含量降低，而單獨給予化療的小鼠肺內細菌降低水平有限，Th1免疫反應減弱，且AE-γMS免疫加化療可進一步減輕肺內結核病灶的組織損傷。因此，在動物模型中AE-γMS免疫治療可誘導產生Th1保護性免疫反應，輔助化學治療可望達到積極有效的療效[24]。

4. 其他：國內吳碧彤等[25]經過隨機分組，治療組聯合母牛分枝桿菌菌苗治療老年初治空洞型肺結核，結果顯示治療2個月末的痰菌陰轉率、病灶及空洞治療有效率，血清白蛋白等指標，以及治療5個月末的痰菌陰轉率、病灶及空洞治療有效率，治療組均較對照組明顯升高。證明母牛分枝桿菌菌苗能明顯改變老年CD4+淋巴細胞低下的初治空洞型肺結核患者的細胞免疫功能，加快病變的吸收和痰菌的陰轉速度，對結核病的治療有輔助作用。丁毅[26]觀察加用胸腺五肽1 mg隔日肌內注射，連續治療8周，結果顯示，治療組患者治療1、2個月時痰菌陰轉率均較對照組顯著增高，治療后T細胞亞群水平較治療前及對照組差異有統計學意義。作者認為，胸腺五肽輔助治療初治肺結核患者可改善其免疫狀態、提高痰菌陰轉率。曾熙玲等[27]綜述了近年來耐藥結核病輔助治療的進展，介紹了細胞因子制劑和其他免疫制劑輔助治療MDR-TB的情況，提出了今后應該對細胞因子輔助治療耐藥結核病尤其是MDR-TB和XDR-TB患者的治療方面進行更有意義的探索和研究。

二、治療性疫苗

治療性疫苗是指治療已經受Mtb感染個體的疫苗，包括潛伏感染及活動性結核病患者。目前研究的大多數疫苗既具有預防作用也具有治療作用，能夠協助化療縮短療程、清除體內細菌，甚至預防或阻止結核病的復發。

1.MVA85A疫苗： MVA85A是近年來臨床最受矚目的新疫苗，其為表達Mtb抗原Ag85A的重組復制缺陷的改良牛痘Ankara病毒，簡稱為MVA85A。臨床研究中已證明其耐受性良好，BCG接種后再予強化MVA85A可誘導體內較強的免疫原性，數項Ⅱ期臨床試驗也證明其良好的免疫保護效應。上述研究中MVA85A均為皮內注射，肌內注射尚未被評估。Meyer等[28]則設計了隨機、Ⅰ期臨床試驗給予1×108PFU的MVA85A肌內及皮下注射，比較兩種接種方式的安全性及免疫原性，研究對象為24名健康受試者，有BCG接種史。結果表明皮下注射較肌內注射出現更多的局部不良反應，但全身不良反應無差別，兩種途徑均可誘發較強而持久的Ag85A特異的T細胞分泌IFN-γ的免疫反應，誘導多功能CD4+T細胞。因此，肌內注射MVA85A耐受性良好，可在BCG接種過的健康成人體內安全、有效使用。然而，最近一項大樣本臨床試驗卻得出了不同的研究結果，此項在南非開普敦進行的雙盲、隨機、安慰劑對照Ⅱb期臨床試驗，評價MVA85A用于BCG接種過的健康4～6月齡、無HIV感染的嬰兒的有效性、安全性及免疫原性，研究隨機入組給予皮內注射單劑量的MVA85A或等量的念珠菌皮試抗原作為對照，共入組了2797名嬰兒，1399名入MVA85A組，1398名入安慰劑組，中位隨訪期為24.6個月，MVA85A組發生局部注射的不良反應率為89%，對照組為45%，但兩組發生全身不良反應及嚴重不良反應的差異無統計學意義，在隨訪期MVA85A組結核病發生率為13%(1398名中出現178例結核病患兒)，對照組結核病發生率為12%(1394名中出現171例結核病患兒)，兩組差異無統計學意義[29]。這一研究結果表明，雖然MVA85A疫苗耐受性佳，但在此項大樣本、前瞻性的試驗中卻不能有效發揮對Mtb感染的免疫保護效應[29-30]。該項大樣本Ⅱ期臨床研究與既往研究得出相反的結論，使得MVA85A作為新型、有前途的結核病疫苗研究受到阻力及質疑。

由禽痘病毒FP9表達Ag85A的疫苗稱為FP985A，有項研究則將其與MVA85A疫苗聯用，進行了開放、非隨機Ⅰ期臨床試驗，將有BCG接種史的健康成人序貫入組，研究發現，改變不同的表達載體的FP985A與MVA85A比較，雖然其臨床耐受性好，卻不能誘導結核抗原特異性細胞免疫反應，證明改變不同的表達載體對疫苗的免疫效應的改變起關鍵的作用[31]。

2.納米技術在治療性疫苗研究中的應用：近年來開始使用納米技術制成佐劑參與結核病疫苗的研發。一項研究使用納米乳劑佐劑吡喃葡萄糖基脂(GLA)-懸乳劑(SE)(GLA-SE)制成的獨特型(idiotype,Id) 93疫苗，后者表達4種Mtb抗原蛋白(Rv2608、Rv3619、Rv3620及Rv1813)，在結核病小鼠模型中使用此疫苗聯合一線抗結核藥物，通過設對照組觀察該疫苗的療效。結果表明該種疫苗能在小鼠體內誘導強烈而持久的多功能抗原特異性Th1免疫反應，縮短化療療程，減輕肺部結核病理破壞，從而推測此治療性疫苗在臨床使用可能增強患者對化療的依從性、減少MDR-TB的發生、通過減少殘留菌阻止結核病的復發[32]。此外，Mtb的培養濾液蛋白10(CFP-10)是重要的候選結核疫苗，但在無佐劑的情況下其免疫原性很弱。另一項研究將CFP-10基因融合表達在納米乙型肝炎病毒核心顆粒蛋白(HBC-VLP)重要區域，在BALB/c小鼠動物實驗中發現該疫苗可誘導較強的抗原特異的Th1免疫反應，可作為轉運亞單位疫苗蛋白，因此有望成為抗結核疫苗轉運系統研究的平臺之一[33]。Feng等[34]使用納米顆粒為基礎的重組DNA疫苗，其包含ESAT-6的3種T細胞抗原表位和fms樣酪氨酸激酶-3配體(fms-like tyrosine kinase-3 ligand，FL)基因(ESAT-6/3e-FL)，均裝在殼聚糖納米顆粒中，以此制成的DNA疫苗為納米-ESAT-6/3e-FL。該疫苗的免疫學保護效力評估實驗顯示，C57BL/6小鼠接種該疫苗后可明顯提高T細胞免疫反應、增強對H37Rv感染的抵抗力，表明納米-ESAT-6/3e-FL在小鼠實驗中被證實是一種有效抵抗Mtb感染的疫苗。

3.以Ag85A、Ag85B、ESAT-6等Mtb抗原蛋白為基礎組成的疫苗：該種疫苗仍然以小鼠動物實驗研究開發為主，以表達Mtb的Ag85B(P1、P2、P3)融合表達Mtb 8.4蛋白的重組BCG疫苗(γBCG 018)及融合表達ESAT-6、CFP-10、微粒體甘油三酯轉運蛋白(microsomal triglyceride transfer protein，MTP)40的B細胞抗原表位的重組BCG疫苗(γBCG 032)，在BALB/c小鼠的模型實驗中可觀察到γBCG 018疫苗可產生Th1型細胞因子分泌，γBCG 032免疫的小鼠則能單獨識別相應表達蛋白T細胞及B細胞抗原表位的免疫保護反應[35]。另一項研究則將3種抗原(ESAT-6、Mtb32和Mtb39的融合抗原Mtb72F)融合霍亂腸毒素B(CTB)和LipY表達在煙草和萵苣葉綠素制成生物膠囊口服給藥，研究證明將轉基因煙草及萵苣凍干后其濃縮抗原表達量將增加22倍，此疫苗可作為口服的Mtb強化疫苗，且常溫下可長期放置，該項研究為首次報道將抗Mtb的保護性抗原表達在葉綠體作為結核病疫苗[36]。Betts等[37]研究認為，混合使用多種不同病毒載體表達共同的插入Mtb抗原Ag85A，比如使用同源混合病毒載體改良牛痘Ankara病毒(MVA)及人類腺病毒5(Ad5)共同表達Ag85A抗原，在同一疫苗中能夠有效減少抗載體的免疫反應，為成功制作表達特異抗原的結核病疫苗提供了研究平臺。

而以β防御素-α和Mtb抗原ESAT-6或Ag85B為基礎的DNA疫苗則可能成為另一種疫苗研發的新方法。β防御素-α是一種抗菌肽，能通過Toll樣受體4(TLR-4)誘導樹突狀細胞成熟。有研究構建了表達β防御素-α分別和ESAT-6及Ag85B融合蛋白(PDE及PDA)DNA疫苗，給予BALB/c小鼠接種BCG+DNA疫苗， 2個月后給予感染Mtb臨床高毒力株，與單獨接種BCG小鼠組相比，給予BCG+DNA疫苗接種后的小鼠組生存力提高，臟器組織破壞減少。此項研究結果表明，該種結核病疫苗能夠在小鼠體內誘發較強的免疫保護效應[38]。

4.全新設計的疫苗：重組BCG疫苗VPM1002是一種新的結核病疫苗，其為表達李斯特溶胞素或者李斯特菌產單核細胞的重組BCG菌株，包含潮霉素(hygromycin)的耐藥位點。一項最新發表的研究進行VPM1002的Ⅰ期、隨機、開放、劑量遞增的臨床試驗，80名健康受試者根據既往是否有BCG接種史而隨機進入兩組，每組40名，包含30名給予VPM1002 3次逐步增加劑量的接種，10名接種BCG，結果表明VPM1002可在健康體內刺激分泌IFN-γ和多功能T細胞，也可誘導B細胞產生抗體，表明VPM1002是安全、具有增強T細胞及B細胞免疫反應的疫苗[39]。

Mtb72F/AS02也是一種新的結核病候選疫苗，亞單位抗原Mtb72F是融合表達高免疫原性Mtb抗原Mtb32A和Mtb39A的重組蛋白，在結核分枝桿菌復合群和BCG株的毒力株和無毒株中表達，AS02是水油乳劑，以AS02為佐劑融合表達Mtb72F的Mtb72F/AS02已經被合成研究開發，一項觀察性、雙盲、對照臨床研究將20名有BCG接種史的健康成人及18例Mtb感染者隨機按照3∶1比例分配入Mtb72F/AS02治療組及AS02對照組，接種3次后隨訪6個月，研究發現該疫苗在成人中耐受性良好，在Mtb感染者中具有較強的免疫原性，不良反應少，使用安全，能誘導持續、多功能的Mtb72F特異性多功能CD4+T細胞免疫反應及抗Mtb72F體液反應[40]。Mtb PknD是一種跨膜蛋白的胞外段，包含著傳感器區域，是與結腦發病有關的一種重要的“毒力因子”；在動物模型中已經證實PknD傳感器區域可被識別，保護腦組織的血腦屏障，可能預防結腦的發生。有研究將重組Mtb PknD亞單位蛋白用于氣道感染的結腦的豚鼠中，研究發現BCG能夠減少Mtb向腦部播散，PknD具有阻止細菌向腦部播散的保護作用，兩者的保護效力相當[41]。

還有新疫苗如表達Mtb抗原α-晶狀體蛋白為基礎成分的DNA疫苗(DNAacr)及表達Mtb抗原超氧化物歧化酶的DNA疫苗(DNA.sod)均優于BCG的免疫保護作用。動物實驗表明，化療組加疫苗免疫治療組均可減少化療周期、肺內含菌量下降，DNAacr較DNA.sod菌量下降更加明顯，且DNAacr可有效控制肺內結核病灶的病理改變，阻止惡化及廣泛播散，DNAacr疫苗展示了潛在的免疫治療作用，可減少Mtb的復燃[42]。BALB/c小鼠模型實驗證實，從恥垢分枝桿菌抗原抽提出的脂質抗原具有免疫原性，與Mtb抗原具有交叉反應，在肺結核患者的血清中能夠檢測到升高的抗脂類抗原IgG反應，表明恥垢分枝桿菌脂質抽提物可作為結核病疫苗的候選成分[43-44]。

5.疫苗佐劑的新研究：2013年有研究在氣道Mtb感染的改良康奈爾小鼠模型中，使用非裂解Fc融合IL-7(IL-7-nFc)及Mtb32蛋白DNA疫苗，聯合抗結核化療觀察免疫治療的療效。結果證明，IL-7-nFc可擴大Mtb32蛋白疫苗的T細胞免疫反應，可作為結核病疫苗的有效佐劑之一[45]。另一項研究克隆、表達、純化重組Hsp70(γMtb-Hsp70)，并在BALB/c小鼠實驗中測定其免疫特性，表明γMtb-Hsp70具有一定的免疫佐劑效應，但卻弱于弗氏佐劑[46]。Shanley等[47]對Mtb特異性抗原疫苗進行反復篩選，并聯合GLA為基礎的佐劑，后者以TLR4及TLR9為靶點；結果發現，各克隆合成的抗原蛋白聯合GLA作為佐劑后，實驗豚鼠肺內大面積的結核性實變、壞死性病灶得到一定程度的減輕，表明GLA在研發治療性疫苗時可考慮作為有效的佐劑。

結核病的介入治療

呼吸內鏡用于呼吸系統疾病臨床介入已有100多年歷史。近幾年來，隨著支氣管鏡、胸腔鏡及縱隔鏡等呼吸內鏡及其相關介入治療技術(激光、高頻電刀、氬等離子體凝固、球囊擴張、支架置入及冷凍術等)的不斷發展，其臨床應用范圍、適應證不斷擴大，臨床上對其認識也不斷提高。2013年度針對氣管支氣管結核、肺結核及結核性胸膜炎等結核病經呼吸內鏡介入治療的臨床報道綜述如下。

一、氣管支氣管結核

(一)指南補充說明

針對2012年中華醫學會結核病學分會等頒布的《氣管支氣管結核診斷和治療指南(試行)》(以下簡稱《指南》)，丁衛民等[48]撰文就《指南》編寫的初衷、基本原則及一些具有代表性的具體問題進一步補充及說明，以使廣大醫務人員(尤其是非結核病專業人員及非呼吸病專業人員等)更好地全面正確理解、以免產生誤解[49]。此補充說明重點強調了以下幾點。

1.《指南》頒布旨在規范和指導氣管支氣管結核的臨床診斷和治療：鑒于目前經支氣管鏡介入某些治療手段在某種程度上仍缺少循證醫學證據，故暫定為《氣管支氣管結核診斷和治療指南(試行)》。在編寫過程中，參與編寫的全體結核病學和呼吸病學專家一致認為，大致原則應遵循：一方面，既不能限定的太死，以免臨床違規而限制臨床工作的開展；另一方面，也不能失去原則，姑息錯誤治療和過度治療；再則，應給出介入治療手段大的框架而不是具體到每個細節(如各種介入治療手段具體操作要點、麻醉方式[50]及相關技術等)，應留出其發展的空間及方向，指出其發展的趨勢并展望，以便日后隨著臨床上循證醫學證據的不斷豐富，再加以完善和修訂。

2.氣管支氣管結核治療的原則是在全身正規抗結核藥物化學治療的基礎上聯合局部介入治療：全身正規抗結核藥物化學治療是治療的根本原則，經支氣管鏡氣道內局部給藥、冷凍術、球囊擴張術、熱消融療法、氣道內支架置入術等措施的選擇針對不同分型、分期而有所側重。

3.關于氣道內局部給予抗結核藥物，涉及到給藥方式及所選藥物種類、劑量及療程等問題：氣道內局部給予抗結核藥物，目前多屬臨床經驗治療與探討，尚缺乏前瞻性、多中心、隨機對照研究。經支氣管鏡氣道內局部所給藥物的選擇應與全身抗結核藥物化學治療方案所用藥物相一致。若全身用藥方案中含有“阿米卡星、左氧氟沙星”等，則局部才可給予“阿米卡星、左氧氟沙星”等。總之，初治或復治患者首選“阿米卡星、左氧氟沙星”等抗結核藥物氣道內局部應用，初治患者全身應用一線抗結核藥物而氣道局部給予二線抗結核藥物，以上氣道內局部給藥均違反抗結核藥物化學治療原則，應引起臨床醫務人員的注意。

4.關于冷凍術、球囊擴張術、熱消融療法、氣道內支架置入術等介入治療：至于以上措施具體選擇實施，均應針對患者氣管支氣管病變不同情況，具體問題具體分析，往往采取多種措施聯合應用的綜合治療措施。介入治療措施的選擇均應符合社會經濟學及醫學倫理學的要求，必須明確患者是否具有所選擇介入治療的適應證及禁忌證。對于氣管支氣管結核引起的良性中心氣道瘢痕型狹窄，首選球囊擴張術，必要時可選擇冷凍術，慎選熱消融術(針形激光刀、針形高頻電刀均優于高頻電凝、氬等離子體凝固)，支架置入慎之又慎、權衡利弊。對于非中心氣道等較小氣道瘢痕型狹窄，如葉段支氣管瘢痕性狹窄，由于氣道壁缺乏軟骨成分，若實施介入治療處理較小狹窄氣道，病變氣道發生撕裂或破裂傷而引起氣胸、大出血的發生率會大大提高。針對非中心較小氣道瘢痕型狹窄是否有必要進行介入治療，應明確所屬肺組織是否存在毀損，并仔細評估介入治療后的效果如何，應抓住矛盾的主要方面，認真權衡利弊。如若選擇球囊擴張術，筆者建議擴張壓力不要超過3 kPa。關于熱消融療法，用于治療氣管支氣管結核一直存在爭議。參與編寫的專家們一致認為各種熱消融療法均可能造成氣道黏膜損傷、刺激黏膜增生即再生肉芽腫發生，甚至部分專家認為其在氣管支氣管結核介入治療中應用熱消融療法往往弊大于利，并堅決呼吁禁用氬等離子體凝固、高頻電凝等熱消融療法。鑒于熱消融療法在處理中心氣道的較大結核肉芽腫導致的阻塞性通氣功能障礙緊急處理方面的療效其他介入治療方法無法取代，專家們建議本《指南》編寫時予以保留，但暫限定臨床上熱消融療法適應證僅為氣管支氣管結核肉芽增殖型，并在注意事項中說明：熱消融療法消減突出到管腔內的較大的結核性肉芽腫時推薦使用激光刀、高頻電切(非高頻電凝)，并盡量不損傷氣道黏膜，肉芽腫基底部推薦使用冷凍療法等。再次強調，若選擇熱消融療法臨床條件允許，盡量選擇激光刀、高頻電切處理突出到中心氣道內的較大肉芽腫，基底部采用冷凍治療；避免選擇氬等離子體凝固等熱消融療法治療氣道炎癥浸潤型、潰瘍壞死型等氣管支氣管結核。

5.氣管支氣管結核診斷及介入治療的實施應嚴格遵守國家法律法規及衛生部等相關管理規范：活動期氣管支氣管結核的診斷治療與管理應嚴格遵守《中華人民共和國傳染病防治法》。在實施經支氣管鏡進行診斷或介入治療時，首先要符合衛生部衛醫發[2004]100號文《內鏡清洗消毒技術操作規范(2004年版)》的要求；實施介入治療時要符合衛生部衛辦醫政發[2012]100號文《呼吸內鏡診療技術管理規范(2012年版)》的要求；實施經支氣管鏡熱消融術、冷凍切除術、支架置入術等治療氣管支氣管結核時，應參照四級手術管理，實施介入治療的相關醫療單位及醫務人員必須具備相應的資質。

(二)介入治療措施評價

對于介入治療措施的選擇，國內外學者有不同的報道。但多數采用臨床多種措施聯合的綜合介入治療，氣道回縮再狹窄仍是臨床上面臨的困惑與難題。

1.單一治療措施：大體上有如下幾種。

1)球囊擴張術：球囊擴張術是治療支氣管結核瘢痕狹窄型并支氣管狹窄的首選方法，既往臨床報道較多，但單獨針對氣管狹窄報道較少。王慧等[50]對8例重度結核性氣管狹窄患者均實施經支氣管鏡球囊擴張術。分別于術前和最后一次術后當天測患者狹窄段氣管內徑、氣促指數，并對術后并發癥進行統計。結果發現：8例患者分別接受氣管球囊擴張術3～7次，平均(4.8±1.6)次，狹窄段氣管直徑增加(P<0.05)，氣促指數下降(P<0.05)。3例患者術后胸痛，2例患者術后出現少量出血，經對癥處理后均好轉，無嚴重并發癥發生。經過19～42個月隨訪，遠期療效可達75.0%。再次證明：經支氣管鏡球囊擴張術，有利于迅速解除結核病所致的重度氣道梗阻，是一項有效、安全、簡便的治療結核性氣管狹窄的方法。

2)熱消融術：關于熱消融術應用于氣管支氣管結核治療仍是臨床爭論的焦點[1]。熱消融術可造成氣道黏膜損傷及再生肉芽腫發生是不爭的事實，因而年度文獻報道多集中在氣道惡性及良性腫瘤介入治療方面，而結核病方面應用報道少之又少[51-55]。Jin等[56]選擇115例支氣管結核肉芽增殖型患者，其中41例在全身抗結核治療基礎上給予氬等離子體凝固介入治療。結果顯示：氬等離子體治療組與對照組比較肉芽腫完全消除率分別為100.0%、84.6%，差異有統計學意義。提示：氬等離子體凝固對于支氣管結核肉芽增殖型患者療效良好、安全。

3)冷凍術：冷凍術適應證較熱消融術廣，臨床上可采取凍融、凍切2種方式進行治療，治療后一般不遺留瘢痕。崔嘉等[57]在結核病化療基礎上，對19例支氣管結核(潰瘍壞死型及肉芽增殖型)患者，實施冷凍治療，取得了良好的臨床療效。Majid 等[58]報道，成功冷凍切除了氣道支架的再生肉芽腫，并糾正了支架移位。Chou等[59]利用冷凍切除術取得氣道內的組織標本進行病理學檢查，并與常規鉗夾活檢獲得的組織標本相比較。結果顯示，前者取得組織學標本體積、診斷準確率遠遠大于后者[ (13.8±0.6) mm vs (1.9±0.6)mm，P<0.0001；100.0% vs 69.3%,P<0.0001]。

為考核噴射冷凍術在氣道腔內疾病中的應用價值及安全性，張杰等[60]用自行研制的設備進行了動物實驗，取得了一定的基礎實驗證據，為臨床應用開展奠定了基礎。傳統的冷凍術需將冷凍探頭直接與病變組織接觸或插入病變組織，由于探頭表面積局限，通常起效慢、耗時長，只適用于范圍較小的病變；而噴射冷凍術冷凍探頭布滿放射狀的噴射小孔，大大提高了冷凍效率，更適用于范圍較廣、表面凹凸不平的病變，但不推薦應用于范圍局限的腫塊型病變。噴射冷凍技術在氣道腔內疾病中的應用是相對安全且具有一定效果的，其特點如下：(1)非接觸性使用，損傷分布均勻，同時避免了因接觸治療而引起的探頭粘連、組織撕裂。(2)可大面積迅速止血，減少操作時間。(3)有限的損傷深度(約2 mm)，不易發生氣道穿孔。(4)同接觸冷凍一樣，無氣道失火的危險性。(5)無高頻電效應，因而可用于裝有起搏器的患者。(6)不損傷金屬或硅酮支架，可用于支架內良、惡性組織增生的治療，并且刺激肉芽組織增生的作用最小。盡管噴射冷凍技術在氣道腔內疾病治療中顯示出其獨特及良好的療效，然而作為新興技術，在推廣、普及過程中仍存在一些問題。如噴射冷凍術產生的氣體需從氣道排出，控制大量氣體導致的氣道壓升高對防治心血管系統并發癥、氣胸及縱隔氣腫非常重要；排出過程中氣體是否會對正常氣道壁產生影響，過長時間操作可能會使冷凍噴管與支氣管鏡活檢孔工作通道凍結從而損傷支氣管鏡，因此術者操作經驗及控制每次噴射冷凍的時間亦非常重要。此外，不同病變的治療時間、2次治療的間隔時間及其他不良反應的監測預防等，都需要接受更多大樣本臨床試驗的評估，需長期隨訪評價其遠期療效。

4)支架置入術：氣道內支架置入術在氣管支氣管結核等良性疾病所致的中心氣道狹窄中應用越來越受到重視，但支架不良反應及遠期療效是國內外學者所關心的問題。

針對氣道支架置入后肉芽增殖型再狹窄的發生，Eom等[61]為探討氣管結核并氣管狹窄置入硅酮支架后再生肉芽腫形成的易發因素，對42例患者進行回顧性研究。結果發現：硅酮支架置入后20例(47.6%)患者發生肉芽腫形成；多變量分析顯示，置入硅酮支架后過度再生肉芽腫的發生與患者年齡、性別、氣管狹窄長度、狹窄長度/氣管長度無相關性，而與氣管狹窄厚度、支架置入后氣管直徑增大有相關性(OR=1.937、0.437，95%CI=1.131～3.320、0.212～0.904，P=0.016、0.026)。

Eom等[62]為尋求硅酮支架在支氣管結核并氣道狹窄患者置入后取出的最佳時間點，對44例置入硅酮支架的患者進行支架取出后的療效觀察。結果發現：支架置入時間長于12個月者支架取出后氣道再狹窄發生率顯著低于短于12個月者(4% vs 35%，P=0.009)，多回歸曲線顯示支架置入時間長于12個月與低再狹窄率相關聯(OR=12.095，95%CI=1.097～133.377，P=0.042)，支架置入時間長于14個月的患者無一例發生再狹窄。

2.多種措施聯合的綜合介入治療：陸瑤等[63]回顧性分析了24例支氣管結核患者的臨床資料，結果發現：所有患者在給予標準抗結核藥物治療同時行經支氣管鏡冷凍聯合球囊擴張術，術后患者臨床癥狀均明顯緩解，氣道內徑均明顯增寬，其中18例患者狹窄氣道完全復張，6 例部分復張(小于2/3)；1個月后復查電子支氣管鏡，其中治愈8例，有效15例，無效1例。結果證實，球囊擴張術仍為瘢痕型支氣管結核的首選治療手段，冷凍是肉芽增殖型支氣管結核比較理想的治療方法，將兩者結合治療肉芽增殖型、瘢痕型支氣管結核所致的氣道狹窄是較為合理的治療辦法。Fu等[64]利用高頻電凝、冷凍術及球囊擴張術序貫治療56例支氣管結核并氣道狹窄患者。結果顯示53例(94.6%)狹窄恢復，15例氣道閉塞患者13例(86.7%)氣道開放，所有患者臨床癥狀明顯改善。

3.介入治療后氣道回縮性再狹窄的基礎與臨床研究：良性氣管支氣管狹窄病因中結核性最常見，現有常規經支氣管鏡介入治療后往往發生氣道回縮性再狹窄[65]。為探討局部應用紫杉醇對兔氣管機械損傷后的瘢痕形成發生抑制作用的可能性、安全性及其機制，王利換等[66]將40只新西蘭大耳白兔隨機分為4組：陰性對照組、鹽水對照組、低濃度治療組(0.4 mg/ml)及高濃度治療組(1.0 mg/ml)。4組均行氣管切開，陰性對照組氣管切開后直接采集氣管標本進行組織學檢查及免疫組織化學分析；其余3組氣管切開后行機械磨損，低濃度治療組和高濃度治療組磨損后分別于磨損處局部應用0.4 mg/ml的紫杉醇和1.0 mg/ml的紫杉醇，作用3 min；鹽水對照組給予生理鹽水，作用3 min；術后21 d采集氣管標本，進行組織學、管腔狹窄程度檢測和免疫組織化學分析，應用透射電鏡觀察紫杉醇誘導細胞凋亡的超微結構。結果發現：低濃度治療組和高濃度治療組的管腔狹窄率均較鹽水對照組明顯降低，低濃度治療組為(27±8)%，高濃度治療組為(22±7)%，鹽水對照組為(59±13)%；病理切片結果顯示：低濃度治療組和高濃度治療組成纖維細胞數量及炎性細胞數量均較鹽水對照組明顯減少；免疫組織化學分析結果顯示：低濃度治療組和高濃度治療組的腫瘤壞死因子-β1和血管內皮生長因子陽性細胞表達均較鹽水對照組明顯減少；透射電鏡可見紫杉醇誘導細胞凋亡及細胞器損害的超微結構表現。此研究結果表明，局部應用紫杉醇對兔氣管機械損傷后的瘢痕形成有明顯的抑制作用，呈劑量依賴性；局部給予紫杉醇在抑制氣管瘢痕狹窄方面可能具有潛在的臨床價值。

苗雅[67]分別對41例支氣管結核患者在全身抗結核及經支氣管鏡介入治療基礎上，采用吸入與不吸入布地奈德治療。結果發現布地奈德組患者臨床癥狀緩解、支氣管局部病灶吸收、胸片病灶吸收均優于對照組，且療程結束12個月后無支氣管狹窄加重發生。

Tscheikuna等[68]報道了利用高劑量近距離放射治療防止氣道回縮2例。其中1例為39歲女性患者，氣管及左主支氣管結核并氣道狹窄，氣管狹窄段5 cm、左主支氣管狹窄2 cm，曾接受經硬質氣管鏡行36周期的球囊擴張術及先后2個支架置入術，但其氣管回縮性再狹窄每次均約于治療結束后1個月發生，局部給予10 Gy的放射治療，隨訪5個月未見回縮性再狹窄發生。另1例為18歲男性患者，氣管插管后氣管留有4 cm狹窄，曾接受經硬質氣管鏡行球囊擴張術及支架置入術，但1年后氣管支架被取出，于取出支架第7天患者出現呼吸衰竭，被迫重新接受支架置入，重新置入支架1年后支架被重新取出，為防止回縮性再狹窄發生，支架取出后立即給予7.0 Gy的放射治療，4個月后復查發現患者氣管仍狹窄50%，但呼吸功能良好，僅偶伴喘鳴。由此得出結論，高劑量近距離放射治療術在抑制肉芽組織再生、阻止或延長擴張后氣道再狹窄的發生方面具有一定作用。

二、肺結核

針對耐藥及空洞型肺結核，在全身化學藥物治療的基礎上配合局部經氣道介入治療不失為一種可能的、有效的輔助介入治療方法之一。若需要進行介入治療，應首先選擇經自然腔道即呼吸道與支氣管進行局部給藥術，對于影像學等證據提示空洞引流支氣管不通暢，或為支氣管鏡介導下或X線透視引導下經支氣管介入治療禁忌證，可嘗試經皮肺穿刺介入給藥治療術[69]。

為探索光動力治療術在抗結核治療方面的作用，Sung等[70]借助體外試驗檢測MDR-TB、XDR-TB患者Mtb臨床分離株滅活率所表達的D值(殺死90%細菌芽孢所需的加熱時間)。約10 CFU/ml的菌株暴露于光敏劑后以不同劑量的激光照射，在7H10培養基中Mtb存活率借助于列出的CFU來測定D值。結果發現，單純暴露于光敏劑(radachlorin or DH-I-180-3)或激光時，沒有發現Mtb臨床分離株被滅活(P>0.1)；盡管所選用光敏劑類型不同，暴露于光敏劑并且結合激光治療時，發現Mtb臨床分離株被滅活(P<0.05)；Mtb臨床分離株線性滅活曲線顯示30 J/cm2激光劑量時處于高值，但是延長照射不能直線地滅活Mtb臨床分離株，呈現可曲的S型光動力滅活曲線；使用流暢率100 mW/cm2、波長670 nm激光照射，從光動力治療回歸曲線的斜率測量出的Mtb臨床分離株的D值差異沒有統計學意義，介于10.5～12.13 J/cm2。表明無論Mtb耐藥性水平如何，光動力治療術具有滅活Mtb臨床分離株的作用；間歇性和反復性光動力治療術可讓Mtb的滅活加速，以此來避免形成屈曲的滅活曲線。總之，光動力治療術可以替代作為治療MDR-TB和XDR-TB的新選擇。

雷霆等[71]將63例MDR-TB患者分為治療組和對照組，治療組采用纖維支氣管鏡(簡稱“纖支鏡”)灌注治療加全身化療，對照組只進行全身化療。療程結束時，結果在治療組咯血癥狀明顯改善，其痰菌轉陰率(87.0%)、病灶吸收率(83.8%)、空洞閉合縮小率(74.1%)，明顯高于單純化療組(分別為59.3%、56.2%、40.6%)，差異具有統計學意義(P<0.05)。治療組和對照組分別有3例和7例患者出現一過性肝功能異常，應用保肝降酶藥物治療后恢復正常。結果顯示，經纖支鏡給藥配合全身化療的療效顯著優于單純全身化療。

三、結核性胸膜炎

結核性包裹性胸膜炎及結核性膿胸仍是臨床治療的難題，也是臨床醫生探索的方向。胸腔鏡在結核性胸膜炎治療中的應用價值，目前國內外仍有較大爭議[72-75]。金發光[73]認為胸腔鏡治療術具有以下作用：(1)內科胸腔鏡可一次性抽干凈胸腔積液，解除局部血液和淋巴循環障礙，促進滲出吸收；(2)快速排除胸腔積液，可消除對胸膜的刺激，減輕胸膜肥厚和粘連；(3)沖洗掉胸腔中的蛋白質，可降低胸腔內膠體滲透壓，減少胸腔積液的生成；(4)分離或剪斷粘連，防止胸膜腔分隔，有利于胸腔積液引流。對經胸腔鏡活檢診斷為結核性胸膜炎的66例長期頑固性大量胸腔積液患者，經胸腔鏡一次性抽吸干凈后，均在預期內取得良好的效果。對于31例早期膿胸患者(發病<2周，無嚴重胸膜粘連)進行了胸腔鏡干預，通過胸腔鏡利用活檢鉗夾取纖維素樣組織，使分隔包裹的腔隙連通；再置入胸腔閉式引流管，便于沖洗和吸引，有利于炎癥的控制，可以縮短病程，減少胸膜粘連和肥厚，保護肺功能，值得臨床推廣。

為探討局麻下胸腔鏡治療結核性包裹性胸膜炎的療效，井曉婷等[74]將診斷為結核性包裹性胸腔積液的25例患者，分為抗結核基礎上常規行胸腔置管引流術組15例、電視胸腔鏡下介入治療內科胸腔鏡組10例進行對比觀察。結果顯示，內科胸腔鏡組手術操作時間20～120 min，平均為(71.6±30.5) min，術中出血5～20 ml，術后胸腔閉式引流管放置時間2～9 d，平均為(4.7±1.9) d；引流術組手術操作時間5～20 min，平均為(11.2±4.5) min，術中出血0～10 ml，胸腔閉式引流管放置時間4～12 d，平均為(7.6±3.8) d，內科胸腔鏡組術后胸腔閉式引流管放置時間較對照組明顯縮短。顯示內科胸腔鏡下介入治療結核性包裹性胸腔積液療效滿意。王述桃[75]采用局麻下胸腔鏡(胸腔鏡組，40例) 或胸膜腔內注入尿激酶(對照組，40例) 治療的80例結核性包裹性胸膜炎患者，并對臨床資料進行分析。結果顯示，治療前兩組患者之間的病程、胸膜厚度、FVC和ERV 差異都沒有統計學意義，治療后2個月胸腔鏡組患者的胸悶氣短癥狀消失率、積液消失率、胸膜厚度、FVC和ERV 都顯著優于對照組患者，胸腔鏡組患者的治療總有效率顯著高于對照組。局麻下胸腔鏡治療結核性包裹性胸膜炎療效確切、安全、損傷小、并發癥少，可以作為治療結核性包裹性胸膜炎的首選方法。

四、氣道瘺

肺結核肺切術后支氣管殘端瘺、支氣管-胸膜瘺及食管-氣道瘺是臨床上需要解決的難題。呼吸內鏡下行介入治療的報道較少，但放射介入治療的臨床報道較多。為探討被膜金屬支架封堵食管-氣管瘺的療效和安全性，王洪武等[76]在氣管鏡和(或)X線透視下對包括氣道結核等在內的48例患者放置了被膜金屬支架。結果顯示，48例患者共有52個瘺口，瘺口口徑0.3～7.0 cm；瘺口多位于主氣管中下端和雙側支氣管開口；放置被膜金屬支架52個(其中Y形36個，L和I形各8個)；均取得良好臨床療效。

朱強等[77]回顧性分析了采用支氣管支架治療的9例氣管瘺患者，其中支氣管-胸膜瘺7例、氣管-胸膜瘺1例、左主支氣管-食管瘺1例；8例伴有膿胸；瘺口直徑為3.5～25.0 mm，平均8.4 mm。在局部麻醉和X線透視引導下，6例放置L形支架，3例放置Ⅰ形支架，伴膿胸者于支架置入后給予胸腔沖洗治療。結果顯示，所有患者均成功置入支架，從插入導絲至支架成功釋放所需時間5～16 min，平均(10±4) min，未發生與操作相關的并發癥；l例胸腔引流管仍有少量氣泡溢出，其余8例引流管氣泡均立即消失，造影檢查示瘺口無對比劑外溢；l例在支架置入后第5天由于劇烈咳嗽將支架咯出，重新置入新支架后未再發生移位；8例膿胸患者中1例行支架置入，術后8 d因膿胸合并敗血癥去世；另1例6個月后膿胸未治愈，死于肺癌腦轉移，其他6例在支架置入術后2～5個月(平均3.7個月)治愈。7例患者共隨訪3～36個月，中位隨訪時間為13.5個月，隨訪中1例于支架置入術后8個月取出支架，未發現膿胸復發；其他患者對支架耐受良好，無移位，無膿胸復發，飲食良好。表明使用全覆膜自膨脹金屬支架治療氣管瘺是一種安全、有效、快速的微創治療方法，尤其適合不能耐受手術或其他治療方法失敗的患者。

結核病的外科治療

一、肺結核的外科治療

一般來說，肺結核需要手術的機會已越來越少了[78]。然而，外科對MDR-TB的治療作用依然受到重視。Marrone等[79]回顧分析了1975—2012年間在Medline、EMBASE、PubMed 和TheInternationalJournalofTuberculosisandLungDisease上的文章，分析發現，與未進行手術干預的MDR-TB相比，手術干預與治療成功之間有明顯的相關性，短期和長期療效均佳。但是，最佳的手術條件尚無法確定，相對于單純的化療來講，沒有明顯的證據來預測和評估化療加手術治療這種方法對身體造成的潛在損害。

雖然MDR-TB的手術適應證國際和國內并沒有統一的標準，但是大多數作者認可MDR-TB的手術適應證為：(1)局限于肺單側、單葉或單肺段的難以吸收的肺結核病變(毀損肺、空洞、干酪樣病損、支氣管擴張或狹窄、肺不張等)，其余肺組織無結核病變或者有輕微的穩定病變；(2)痰Mtb持續陽性；(3)內科治療已經失敗或者預計失敗；(4)易于復發的殘留病變；(5)治療后肺內結核病灶已明顯吸收好轉，但有較嚴重的并發癥或后遺癥，如出現一葉或一側全肺的肺不張、肺損毀、多發肺大泡并反復出現氣胸、比較明顯的支氣管扭曲或支氣管擴張、反復繼發肺內一般細菌或真菌性的感染、來自主要病變部位的大咯血或反復多次的中、小咯血[80-82]。Xie等[81]回顧了43例耐多藥肺結核的外科治療，其中男28例，女15例，分別于1993年1月至2011年12月接受肺切除術。每例患者的病灶局限，空洞形成，術前痰Mtb檢查陽性。在每周1次的病例討論會上，通過分析每例患者的病史資料和藥敏試驗結果，制定個體化的治療方案。影響治療結果的變量將通過多變量回歸分析進行鑒別。43例患者無一例死亡，93%的患者術后痰菌轉陰或一直保持陰性。每例患者都完成了治療，隨訪時間平均81個月，1例復發，后被治愈。30例患者行肺葉切除術(69.8%)，雙肺葉切除2例(4.7%)，8例患者行患側全肺切除術(18.6%)，3例患者行肺葉切除術+肺段切除術。無手術相關病死率，5例出現主要并發癥(11.6%)。作者認為，肺部局限空洞的MDR-TB患者，經過適當選擇且早期決定手術治療可以實現較高的成功率，術前的化療時間與術后并發癥有密切關系。Vashakidze等[82]對2008年10月至2011年2月在格魯吉亞首都第比利斯國家結核病中心住院的接受過手術治療的MDR-TB與XDR-TB患者進行隊列研究。手術指征包括：確診的MDR-TB與XDR-TB患者，肺部病變局限，全身情況允許手術，內科治療失敗或極可能失敗。手術治療同時按WHO的規定給予二線抗結核治療方案進行治療。共選取75例患者(MDR-TB 51例，XDR-TB 24例)，平均年齡30歲，術前抗結核治療平均342 d。手術方式11%為肺切除，54%為肺葉切除，35%為肺段切除，術后平均隨訪372 d。最后資料完整的72例患者中，59例(82%)治愈，包括90%的MDR-TB患者和67%的XDR-TB患者，無一例死亡。7例(9%)出現術后并發癥，與治療失敗相關的因素有雙側病灶、XDR-TB、術前抗結核用藥種類多、術前痰培養陽性、術后嚴重并發癥。作者認為MDR-TB與XDR-TB患者手術治療的治愈率較高，死亡率低，并發癥較少，因此可以作為抗結核的輔助治療。Bouchikh等[83]回顧性分析1995年至2010年29例MDR-TB患者的手術治療效果。這組患者結核病病史9～108個月，中位數(34.77±19.88)個月，平均復發2.73次，都伴有毀損肺和(或)空洞，手術時痰菌陽性17例。肺葉切除(51.17%)和肺切除(41.37%)是主要的手術方式。手術失敗率為3.44%，9例出現氣胸、膿胸等并發癥。術后痰菌陰轉率為88.23%，其中1例術后5個月復發。作者認為手術輔助化療可提高治愈率，降低死亡率。XDR-TB患者在法國很少見，它的治療非常棘手，失敗率高。手術治療是一種選擇，但因合并癥及死亡率高等因素限制了在臨床的應用。

關于MDR-TB的手術時機，WHO認為已按照MDR-TB治療方案治療3個月，符合外科手術指征者，可以考慮外科治療。葉嗣寬等[84]認為符合手術指征者應早期手術，對確診為MDR-TB、經內科治療2個月以上者均可考慮病肺手術治療，早期手術治療效果優于晚期手術治療，其手術并發癥與普通胸外科手術的肺葉切除一致。Marrone等[79]認為手術時間是一個降低死亡率的很重要的考慮因素，手術實施晚意味著長時間的化療，營養支持等。但是等待手術和延長內科治療可導致疾病進展和對更多的藥物耐藥。研究表明，痰菌在第1次治療的2～3個月內陰轉意味著好的預后，因此早期的外科干預可能會取得好的結果。MDR-TB患者的術后化療用藥時間可長達24個月，甚至更長。術后用藥時間須根據術前用藥情況決定，一般不少于18個月[81-84]。

二、骨關節結核的外科治療

骨關節結核作為常見的肺外結核，由于其高致殘率、高誤診率而引起越來越多的專科醫院及綜合醫院骨科的重視。近20年，隨著骨科技術尤其是脊柱外科技術的進展，骨關節結核患者的生存質量在經過外科手術后得到了巨大改善。但在手術時機、脊柱結核手術入路選擇、脊柱畸形矯正方法、截癱的及時有效處理及耐藥等方面仍存在爭議。

1.手術方式：張嘉利等[85]報道了2009—2011年收治的50例多節段胸腰椎脊柱結核患者，根據各處病灶不同的病變特點、部位及椎體破壞程度選擇不同的手術術式，按術式不同分為4個組。A組：前路病灶清除、植骨、前路內固定術，共10例；B組：胸椎或胸腰段側前方病灶清除植骨、經椎弓根固定術，共6例；C組：腰椎后路病灶清除植骨、經椎弓根內固定術，共22例；D組：前路病灶清除植骨、一期后路椎弓根固定術，共12例。對手術時間及術后恢復情況進行分組整理分析，50例患者治療前18例合并脊髓功能障礙，Frankel分級D級12例，C級4例，B級2例，E級32例。34例患者伴后凸畸形，Cobb角10°～20°者16例，>20°者18例；對隨訪患者進行Frankel分級、Cobb角度等的治療前后對比研究。結果A組手術平均時間(3.6±0.6) h，術中平均出血量(455±54)ml；B組手術平均時間(4.7±0.8)h，術中平均出血量(670±58)ml；C組手術平均時間(4.8±0.9)h，術中平均出血量(630±62)ml；D組手術平均時間(4.1±0.7)h，術中平均出血量(420±46)ml。術后1～3周患者癥狀均明顯減輕。50例患者均獲得隨訪，18例合并脊髓功能障礙的患者末次隨訪時Frankel分級改善了1個等級者14例，改善了2個等級者4例。50例患者術后后凸畸形矯正率為(45.6±12.3)%，末次隨訪矯正角度丟失率為(23.7±20.4)%。作者認為，根據患者病變椎體的破壞范圍及程度、膿腫的部位及大小選擇不同的手術入路及內固定方式，進行徹底的病灶清除和植骨融合術，可對多節段脊柱結核取得較好的治療效果。

He等[86]報道了2005—2010年收治的25例下頸椎結核患者(C3～7)，男18例，女7例，平均年齡39歲。均采用一期前路病灶清除、減壓、植骨、前路內固定術式，平均隨訪37.4個月(24～57個月)。3例累及1個椎體，18例累及2個椎體，4例累及3個椎體；術前Frankel分級：B級3例，C級5例，D級12例，E級5例。截至末次隨訪，在20例神經功能障礙患者中，11例改善了1個等級，6例改善了2個等級，1例改善了3個等級，另外2例患者未獲得改善。所有患者均獲得骨性融合，平均融合時間6.8個月。Cobb角從術前的平均15.48°(0°～55°)恢復到術后的平均-4.8°(-12°～4°)。隨訪期間未發現植骨及內固定松動問題，沒有結核病復發患者。作者認為一期前路病灶清除、植骨內固定在下頸椎結核的手術治療中是安全有效的。

2.手術切除范圍：Jin等[87]認為傳統的病灶清除術僅清除膿腫、干酪肉芽組織、游離死骨、竇道及病變間盤組織，由此導致部分患者手術失敗或結核病復發，很重要的原因就是骨病灶中硬化骨、蟲蝕空洞及骨橋的存在；它們缺乏血運，阻礙藥物的進入，并有研究證實其內部存在Mtb。因此，提出了徹底的病灶清除術概念，即在傳統病灶清除基礎上切除硬化骨、蟲蝕空洞及骨橋。作者報道了一組289例經徹底病灶清除術患者的臨床數據，男150例，女139例，平均年齡(41.0±1.4)(18～82)歲，胸椎86例，胸腰段49例，腰椎125例，腰骶椎47例，108例患者行前路內固定，181例行后路固定；自體髂骨植骨者251例，鈦網植入者32例，植入肋骨者6例。隨訪(72.0±2.8)個月，在289例患者中，最終進行徹底病灶清除術者265例(91.69%)；24例實施了非徹底病灶清除術，包括3例因為肝腎功能衰竭中斷化療的患者；其余21例沒有成功地實施徹底病灶清除術，其中9例經歷了第2次手術，2例在CT掃描定位下行膿腫穿刺引流術，10例給予保守治療。22例患者出現并發癥：3例植骨移位，5例切口感染與脂肪液化，4例胸腔積液，6例取骨部位疼痛，4例切口疝。植骨融合時間(4.3±1.2)個月，術前，術后及末次隨訪Cobb角分別為(22.16±11.51)°、(8.11±4.83)°和(9.96±3.49)°，術后畸形矯正率為63.4%，末次隨訪Cobb角丟失(1.85±1.34)°(8.35%)。

3.截癱患者的手術選擇：Chandra等[88]報道了1999—2011年收治的212例脊柱結核患者，年齡范圍10～75歲。按照治療年代分成2組，第一組為1999—2003年，第二組為2004—2011年，因為作者所在機構2004年開始大規模使用內固定器械。作者認為抗結核治療是脊柱結核治療的基石，但是在有手術指征的情況下進行徹底的病灶清除及內固定是必要的選擇。即使患者截癱出現超過3個月也不應該放棄手術，同時建議脊柱結核手術采取個體化的治療方案。

4.兒童脊柱結核的手術治療：兒童脊柱結核發病緩慢隱匿，多數就診時即合并嚴重的脊柱畸形或神經功能損傷。因此，通過手術達到矯正畸形，改善神經功能障礙的目的，顯得更加迫切。

蘭汀隆等[89]報道了2004—2010年收治的35例胸椎結核患者，平均年齡(7.9±3.6)歲(1.4～14歲)。均采用一期后路內固定，前路開胸病灶清除術；其中有13例合并不同程度癱瘓，1例合并尿潴留。術后隨訪1～7年，平均3.5年，對患者局部病灶有無復發、癥狀改善情況，以及后凸畸形矯正的近期和遠期變化情況進行分析。結果35例患者均得到結核病臨床治愈，無一例復發；13例合并不同程度癱瘓者下肢肌力均提高1～3級；1例尿潴留患者于術后5個月恢復排尿功能；35例患者術前平均后凸Cobb角為42°(20°～55°)，術后近期平均為22°(5°～38°)，術后隨訪1～7年(平均3.5年)，后凸Cobb角仍平均為22°(5°～40°)，其中17例于術后2～3年取出內固定。該項研究結果表明，后路椎弓根固定聯合前路開胸病灶清除治療兒童胸椎結核能夠一期完成病灶清除，脊髓減壓徹底，提供肋骨植骨，重建脊柱穩定性，可有效矯正后凸畸形，預防遠期后凸畸形加重。Zhang等[90]報道了2005—2010年收治的11例上頸椎結核患兒，平均年齡(11.4±2.5)歲(6～14歲)，所有患兒均接受了一期后路病灶清除，短節段融合及內固定術。通過視覺模擬評分法(visual analogue scale/score，VAS)、日本骨科協會(JOA)評分及紅細胞沉降率來評價治療效果。平均隨訪時間(28.1±10.5)個月(13～42個月)。所有患兒紅細胞沉降率在術后3個月內從術前的(58.4±4.9) mm/1 h [(53～69)mm/1 h]降至正常的(8.9±6.5)mm/1 h。VAS評分從術前的(7.4±2.2)分降至術后的(1.6±1.8)分。JOA評分末次隨訪時從術前的(11.2±3.8)分增加至(16.3±1.0)分。術后3～8個月患兒病灶均達到骨性融合。作者認為一期后路病灶清除、短節段融合內固定術可以有效地治療兒童上頸椎結核。Tian等[91]報道了1例24個月幼兒罹患頸椎5、6結核，在抗結核治療2周后行單純前路病灶清除術，并隨訪6年，結核病治愈，未殘留嚴重畸形，神經功能正常。

5.關節結核的外科治療：關節結核在髖膝關節好發，致殘率高。隨著人工關節置換技術的成熟與大范圍推廣，不斷有學者嘗試在活動期進行關節置換，以治愈關節結核并獲得良好功能。黃迅悟等[92]報道了2007—2010年接受一期病灶清除及髖關節置換治療的28例晚期活動性髖關節結核患者，男17例，女11例；年齡18～72歲，平均36歲。8例單純關節內膿腫，20例合并關節周圍膿腫；均有髖臼及股骨頭骨破壞。術前紅細胞沉降率為28～102 mm/1 h，平均52 mm/1 h；C反應蛋白為11～73 mg/L，平均38 mg/L。9例合并肺結核，11例合并脊柱結核，術前抗結核治療時間平均7周(3～32周)。所有患者術中均徹底清除髖關節周圍膿腫、髖臼死骨，將切除的股骨頭頸清除病灶組織后置于體積分數75%乙醇浸泡5 min，用生理鹽水沖洗，用于骨缺損區植骨，采用非骨水泥型假體置換。術后進行系統抗結核治療18個月。28例患者均獲得隨訪，隨訪時間24～56個月，平均37個月。所有患者切口一期愈合，紅細胞沉降率恢復正常的時間平均為3.3個月(2～5個月)，C反應蛋白恢復正常的時間平均為2.1個月(1～3個月)。髖關節Harris評分從(30.214±9.350)分改善至(90.535±6.746)分。1例患者術后13個月自行停用抗結核藥物化療后結核病復發，術后56個月隨訪時患者能行走，股骨柄和髖臼杯無松動，目前保留假體密切隨訪中。作者認為，活動性全髖關節結核在有效抗結核化療的基礎上行一期病灶清除全髖關節置換可獲得較好的臨床療效。

6.圍手術期用藥：骨關節結核圍手術期是否需要強化治療國內外研究較少，大多數文獻報道均為標準化療方案。孫雯雯等[93]運用600 mg/d左氧氟沙星3個月強化期內聯合標準方案對擬行保守治療的初治脊柱結核患者進行治療，與對照組的傳統標準治療方案相比，能夠有效控制骨關節結核疼痛的癥狀和血紅細胞沉降率，降低了因保守治療失敗而產生的手術率，且未見明顯不良反應增加，值得臨床進一步研究探索。但該方案雖然可能具有一定的療效，左氧氟沙星作為二線抗結核藥物單獨應用于初治脊柱結核的可行性和遠期效應尚有爭議。

7.耐藥骨關節結核的外科治療：耐藥骨關節結核臨床上并不少見，外科治療的原則和不耐藥的骨關節結核一樣，但是其手術適應證、手術時機和手術方式有所不同，特別是在用藥方案、用藥時間上。

秦世炳等[94]報道了2005—2012年確診為脊柱結核的1057例患者，通過穿刺或外科手術獲得骨病灶中的膿液及干酪樣物，進行Mtb培養和藥敏試驗。結果顯示，在1057例患者中，Mtb培養陽性128例，陽性率12.1%；128例患者中耐一線藥物異煙肼、利福平及鏈霉素最多，分別為22、16、27例，占17.2%、12.5%及21.0%；利福平、利福噴丁及鏈霉素的高濃度耐藥情況嚴重，分別為16、12、25例，占耐該藥菌株中的100.0%、75.0%、92.6%；其中MDR-TB 21例，占陽性患者的16.4%，均為復治患者。培養陽性患者均按照藥敏試驗結果給予規范的抗結核治療或個性化治療，同時擇期給予手術治療，均痊愈。作者認為，脊柱結核病灶中Mtb耐藥仍以常規藥物(異煙肼、利福平、鏈霉素、利福噴丁)為主，耐多藥脊柱結核為復治患者，即以獲得性耐藥為主。因此早期獲得患者耐藥及藥敏試驗結果，給予合理的抗結核治療并結合合理的手術方法是治愈結核病的關鍵，對防止MDR-TB發生有意義。李力韜等[95]報道了2006—2010年收治的21例耐多藥脊柱結核患者，包括初治結核6例，復治結核15例。21例患者入院后根據病灶特點接受不同方式的手術治療，術后參照既往抗結核化療史及藥敏試驗結果，制定個體化化療方案并在術后1、3、6個月及之后每6個月進行定期隨訪。復治結核既往化療平均持續(19.3±15.8)個月(7～49個月)。19例接受了開放手術治療，其中1例于術后5個月內固定失效，有4例術后局部復發；2例接受的是CT引導下置管灌洗術。術后個體化化療平均持續18.3(18～20)個月，末次隨訪時11例術前伴神經功能障礙者均有不同程度改善，9例伴后凸畸形者術后均得到良好矯正，但其中1例伴后凸畸形者因術后內固定失效，末次隨訪時后凸矯正明顯丟失。18例最終臨床治愈，3例仍在接受化療。

因脊柱結核每例患者的耐藥類型不一樣，大多數作者認為對這種耐藥的骨關節結核的治療應采取個體化治療方案。秦世炳等[96]認為，所有患者均應按照抗菌譜給予個性化治療，選擇敏感藥物，保持4種以上抗結核藥聯合應用，二線抗結核藥物是耐多藥脊柱結核治療的主藥；療程18～24個月不等，耐多藥患者療程多為24個月或以上；具體選藥原則為：(1)首選氟喹諾酮類藥物；(2)選擇一種注射劑(卡那霉素、阿米卡星或卷曲霉素)并至少用藥6個月；(3)選擇2～3種二線抗結核藥物(環絲氨酸、對氨基水楊酸、丙硫異煙胺)；(4)對仍敏感的一線藥仍可使用；(5)對于XDR-TB可以選用2種第5組藥物。李力韜等[95]認為，耐藥脊柱結核患者的個體化化療方案的制定要依據Mtb藥敏試驗的結果，術后至藥敏試驗結果出示前采用標準或經驗性化療方案。若藥敏試驗提示為MDR-TB，則根據藥敏試驗結果及既往抗結核化療史調整化療方案：(1)使用所有分離株敏感的一線藥物；(2)使用1種分離株敏感的注射劑(氨基糖苷類或卷曲霉素)；(3)使用1種氟喹諾酮類藥物；(4)如果需要，盡可能多地加用二線抑菌劑，以組成5聯化療方案；(5)加用其他藥物，如阿莫西林等。化療時間18～24個月。

對于耐藥脊柱結核患者，更應嚴格掌握手術適應證，在抗結核藥物控制的基礎上，給予徹底病灶清除。對于不同的耐藥脊柱結核患者，根據病灶部位、病變范圍與程度、并發癥類型及患者一般情況等制定個體化手術方案。對伴神經功能障礙、后凸畸形、椎間不穩等絕對手術指征者采取開放手術；對不伴嚴重后凸畸形或神經功能障礙，椎體破壞輕微，僅有膿腫形成者可行CT引導下的膿腫引流術或置管灌洗術。對于需要內固定的耐藥脊柱結核患者，應該盡量避開病灶安放內固定，這可能是一個比較安全的選擇。還應該認識到，脊柱結核術后的復發與脊柱結核的耐藥也有一定關系[97-98]。

值得注意的其他因素是，部分懷疑耐藥骨關節結核的患者可能由于是非結核分枝桿菌感染引起。但是，大多數能夠完成脊柱手術的醫院卻不能檢測Mtb的耐藥性和進行分枝桿菌菌種鑒定。再加上骨關節結核特別是脊柱結核的標本難以獲取，術前很難確診其耐藥性和耐藥種類，耐藥與否往往要在術后2個月才能夠得到確診，給臨床化療造成極大的困難。因此，必須重視、普及骨關節結核的分枝桿菌菌種鑒定和耐藥性檢測。

耐藥結核病的治療

一、耐藥結核病的治療方案

耐藥結核病的治療亟需新方案。在MDR-TB和XDR-TB疫情日益嚴重的情況下，現存的結核病四藥治療方案已有20年以上的歷史。近日，對第1個用于敏感和MDR的新方案組合PA-824+莫西沙星+吡嗪酰胺，進行了Ⅱ期臨床試驗，但其結果如何尚未公布[6]。

1.標準化MDR-TB化療方案：多米尼加共和國是MDR-TB的高發區，新發患者中6.6%為MDR-TB，標準化的MDR-TB治療方案也許是一種可行的解決方法。Rodriguez等[99]評價MDR-TB標準治療方案的有效性，收集了289例MDR-TB患者，中位年齡為31歲。標準化治療方案及個體化治療方案的有效率分別為92.8% 和81% (P=0.056)，總復發率為1%。痰培養陰轉時間>2個月、胸片提示雙側空洞為預后不良的危險因素。劉金玲等[100]報告了54例MDR-TB患者采用左氧氟沙星、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸鈉和卡那霉素或卷曲霉素組成的標準的二線藥化療方案的治療結果，治愈29例(53.7%)，失敗10例(18.5%)，死亡1例(1.8%)，丟失1例(1.8%)，其他13例(24.1%)。作者認為，采用標準化方案治療MDR-TB患者可以獲得很好的療效。

2.含氟喹諾酮類藥物方案治療MDR-TB：左氧氟沙星和莫西沙星是臨床上治療MDR-TB最常使用的2種氟喹諾酮類藥物。然而，對比兩種藥物療效的研究卻很少。Jiang等[101]研究比較了莫西沙星和左氧氟沙星在治療MDR-TB方面的療效。總共有72例患者服用莫西沙星400 mg/d，86例患者服用左氧氟沙星(509.9±79.4) mg/d，1次/d，其他抗結核藥及療程均相似。結果顯示，痰培養陰轉時間相似，不良反應發生率相仿。總治療成功率為60.1%，氧氟沙星敏感者較氧氟沙星耐藥者成功率高(67.5% vs 52.0%，P<0.05)。莫西沙星組的成功率為65.3%，其中氧氟沙星敏感者為77.1%，氧氟沙星耐藥者為54.1%。左氧氟沙星組的成功率為55.8%，其中氧氟沙星敏感者為60.4%，氧氟沙星耐藥者為50.0%。14例莫西沙星組患者和12例左氧氟沙星組患者治療結束后出現細菌學復陽。總之，在使用MDR方案治療MDR-TB時，與左氧氟沙星相比，莫西沙星沒有表現出更好的功效。Koh等[102]對比分別使用左氧氟沙星和莫西沙星進行治療的MDR-TB患者，以治療3個月后的痰Mtb培養陰轉率來評價2種藥物的療效。采用前瞻性、多中心、隨機、開放性研究，選取了182例對左氧氟沙星及莫西沙星均敏感的患者，分為兩組，一組90例使用左氧氟沙星，另一組92例使用莫西沙星，同時使用相同的組合用藥。治療3個月時左氧氟沙星組痰菌陰轉率為88.3%，莫西沙星組為90.5%(P>0.05)。因此對MDR-TB的治療中，莫西沙星可能并不優于左氧氟沙星。但目前得到的結果并不統一，Seung等[103]回顧性研究了秘魯213例MDR-TB患者的治療轉歸。化療方案每個方案平均有9種藥物(5～13種)，如莫西沙星、卷曲霉素、阿莫西林-克拉維酸、卡那霉素、克拉霉素。65例 (30.5%)患者痰培養陰轉。含莫西沙星的方案與痰菌陰轉顯著相關 (OR=2.2，P=0.02)。

國內李學玲等[104]報告采用莫西沙星與左氧氟沙星治療MDR-TB，在療程結束時，莫西沙星組痰菌陰轉率較左氧氟沙星組差異有統計學意義(χ2=5.45，P<0.05)；兩組病灶吸收率差異也有統計學意義。證實含莫西沙星的治療方案組其痰菌轉陰率、滿療程陰轉率和CT復査肺部病灶吸收率均優于含左氧氟沙星的治療方案組，療效滿意，且未發生明顯不良反應。童海娟等[105]對比了含莫西沙星和左氧氟沙星治療方案治療MDR-TB的療效，結果顯示療程結束時含莫西沙星方案痰菌陰轉率為86.08%(68/79)，明顯高于含左氧氟沙星方案(44.16%，34/77)(P<0.05)，不良反應發生率差異無統計學意義；表明含莫西沙星方案治療MDR-TB療效顯著，且有較高安全性。

3.含第5組藥物化療方案治療MDR-TB：治療XDR-TB和氟喹諾酮類藥物耐藥的MDR-TB常需使用第5組藥物，有關使用第5組藥物的臨床證據較少。Chang等[106]檢索PubMed和OvidSP中的文獻，來評估對氟喹諾酮類藥物耐藥的MDR-TB患者使用第5組藥物治療的情況。94例患者，20篇文章涉及12個地理區域。按頻率降序排列，162例(84%)患者使用利奈唑胺，84例(43%)患者使用大環內酯類，65例(34%)患者使用氯法齊明，56例(29%)患者使用阿莫西林-克拉維酸鉀，18例(9%)患者使用硫利噠嗪，16例(8%)患者使用碳青霉烯類，16例(8%)患者使用高劑量異煙肼。隊列分析與隨機效應薈萃分析均表明，使用利奈唑胺可顯著提高療效，而其他第5組藥物不能提高療效，作者呼吁進一步研究評估其他5組藥物的抗結核作用。苗雅[107]報道，阿莫西林通過抑制細胞壁黏多肽的生物合成而起作用，克拉維酸鉀通過阻斷 β-內酰胺酶的活性部位，使細菌所產生的酶失活。研究發現，阿莫西林-克拉維酸鉀聯合含丙硫異煙胺的基礎抗結核耐藥方案治療MDR-TB可提高痰菌陰轉率、促進病灶吸收、明顯減輕患者癥狀，提示該藥對MDR-TB的治療有效。不良反應發生率差異無統計學意義，患者使用后耐受性較好。

二、耐藥結核病的治療新途徑

幾十年來，吸入抗生素對治療肺囊性纖維化有一定價值，通過肺途徑給藥治療肺結核也已經引起廣泛的興趣，尤其是對MDR-TB和XDR-TB。許多現有抗結核藥物及抗結核新藥有望在將來使用經肺直接給藥，包括一線藥物利福平、吡嗪酰胺、異煙肼，二線藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類等[108]。利福平、吡嗪酰胺、異煙肼通過肺部直接給藥，局部藥物濃度大大提高，因而可使肺部耐藥的Mtb對已耐藥的藥物變為敏感，而用于治療MDR-TB與XDR-TB。二線藥物如氨基糖苷類已用于吸入治療，阿米卡星、卷曲霉素和莫西沙星，甚至氯法齊明、利奈唑胺將來也可以經肺給藥。

化療療程過長也是影響療效的因素之一，為此人們正在致力于研究能夠縮短療程的新方法。大量的數據提示，宿主靶向和“非抗生素制劑類”病原菌靶向治療可以提高療效[109]。活動性肺結核患者肺部病灶內含有因低氧應激產生的持留菌。甲硝唑可用于治療厭氧菌感染，在體外和在某些動物模型中該藥對持留菌具有抗菌作用。Carroll等[110]進行了一項雙盲、安慰劑對照試驗，MDR-TB受試者被隨機分配到使用個體化背景方案基礎上加用甲硝唑(500 mg，每日3次)或安慰劑兩組中，治療8周。結果在35例隨機患者中，31例(15例甲硝唑，16例安慰劑)資料完整，從基線到2或6個月，高分辨率CT(HRCT)顯示病灶改善兩組間差異無統計學意義。但在治療1個月末甲硝唑組痰涂片 (P=0.04) 和培養 (P=0.04) 陰轉更多，但這些差異在2個月末均消失。甲硝唑組8/16(50%)、對照組2/17(12%)發生外周神經病變。與接受安慰劑的受試者相比，使用甲硝唑者更易患外周神經病變。作者認為甲硝唑可能增加早期痰涂片和培養陰轉，但長期使用神經毒性過大。新的硝基咪唑類藥物目前正在進行臨床試驗，可能會增加新的殺菌效力。

Zheng等[111]比較了6種聯合化療方案在MDR-TB小鼠模型上的治療效果。治療1個月時，所有化療方案都顯著減少了小鼠肺和脾的Mtb菌落計數，尤其是由6種藥物組成的化療方案的治療效果最好，幾乎沒有在小鼠的肺和脾中見到肉眼可辨的病灶。治療2個月時，6種聯合化療方案治療的小鼠脾臟Mtb培養均轉陰，而只有接受6種藥物組成的化療方案的小鼠出現肺臟Mtb培養的陰轉。當方案中的左氧氟沙星被換為莫西沙星時，會表現出更強的活性。阿米卡星的殺菌活性與其劑量密切相關。除外體外耐藥，異煙肼能發揮中度的殺菌活性。氯法齊明能提高聯合化療方案的治療效果。治療3個月后，由6種藥物組成的兩組化療方案能使小鼠肺臟和脾臟Mtb培養陰轉，而其余4組化療方案中小鼠的脾臟Mtb培養又重新成為陽性。表明，隨著化療方案中藥物種類的增加，其殺菌活性也在增加。

三、耐藥結核病治療的影響因素

Ribeiro等[112]對巴西監獄犯人抗結核治療的影響因素進行分析，研究人群為2007年1月至2011年12月間診斷為MDR-TB的囚犯。結果顯示，青年人(P<0.001)、教育程度較低(P<0.001)、嗜酒(P<0.001) 3個因素與治療中斷有關，因此極可能發生結核病的復發或治療失敗(P<0.001)。老年人(P<0.001)、嗜酒(P<0.001)、同時患肺結核和肺外結核與結核病死亡有關。Ahmed等[113]通過對相關生物學標志物的分析，研究與療效有關的標志物。從50例接受二線抗結核藥物治療的MDR-TB患者中，選取了21例依從性較好的患者作為研究對象。通過對結核病患者11個月痰涂片及痰培養的結果來確定其治療效果，通過對相關數據的分析，發現katG315密碼子的突變與MDR-TB治療取得好的效果有顯著相關性(P=0.019)，因此，可能成為預測MDR-TB治療效果的標志物。

糖尿病對MDR-TB患者治療效果及長期生存率影響的研究較少。Kang等[114]對2000—2002年確診的MDR-TB患者進行了長達8～11年的隨訪觀察，在1407例MDR-TB患者中，有239例(17%)患者合并有糖尿病。合并糖尿病的MDR-TB患者的平均年齡及體質量指數高于單純MDR-TB患者，治療成功率顯著低于單純MDR-TB患者(36% vs 47.2%，P=0.002)。此外，多元分析表明，合并糖尿病與MDR-TB患者的治療成功率呈負相關(OR=0.51，95%CI=0.26～0.99)。合并糖尿病的MDR-TB患者的平均生存時間也明顯低于單純MDR-TB患者(102個月 vs 114個月，P=0.001)，多元分析表明糖尿病與MDR-TB患者的生存時間呈負相關(風險比為1.59，95%CI=1.01～2.50)。同時還發現糖尿病是增加MDR-TB患者治療失敗率及死亡率的獨立因素。

一項關于115例南非XDR-TB患者的回顧性調查顯示，67例患者(58%)出現161種不良反應：23/67(34%)需要調整治療方案，19/67(28%)導致停藥，2/67(3%)患者出現的不良反應危及生命，6/67(9%)因嚴重不良反應而死亡。所以藥物不良反應在XDR-TB患者的治療過程中十分常見，阻礙了治療的繼續和痰菌陰轉，導致治愈率低[115]。Unsal等[116]選取64例HIV陰性的MDR-TB患者，治療的平均持續時間為(16.4±8.2)個月，痰涂片陰轉的平均時間為(3±2.2)個月。完成療程時治愈34例(53.1%)，治療方案更改18例(28.1%)，治療失敗1例(1.6%)，中斷3例(4.7%)。logistic回歸分析顯示，空洞及病變廣泛與痰菌持續陽性相關(OR=1.5，95%CI=1.23～1.82，P=0.03)。

四、耐藥結核病的治療轉歸

流行病學調查顯示治療2個月時痰菌仍不能陰轉是治療失敗及復發的預測因子。在泰國一家擁有1200張床位的公立醫院進行了為期3年的回顧性、隊列研究。研究包括356例患者，治療前藥敏試驗提示對異煙肼耐藥為13.8%，耐多藥率為3.1%。結果發現耐藥及治療2個月末痰涂片陽性與治療失敗顯著相關[117]。來自秘魯的Mitnick等[118]對699例實驗室確診的MDR-TB患者的治療轉歸進行回顧性分析。所有患者接受個體化治療方案，包括至少5種有效的藥物，其中1種氟喹諾酮類藥物和1種注射制劑，66.1%的患者治愈或完成治療。

對于青少年MDR-TB合并HIV感染患者的治療所知甚少。Isaakidis等[119]回顧性分析2007年7月至2013年1月的11例青少年患者的病歷記錄。這些患者在直接觀察下給予經驗性或個體化的門診二線抗結核藥治療。中位年齡是16歲，54%為男性。5例(46%)青少年為肺結核，2例為肺外結核病，4例兩者均有。MDR-TB診斷時CD4+T淋巴細胞計數中位值為162.7個/μl [四分位距(interquartile range,IQR)：84.8～250.5]。至2013年1月，8例患者完成療程，3例仍在治療。1例治愈，3例仍在治療同時培養結果為陰性。7例(64%)患者療效不佳，其中4例(36.5%)死亡，3例脫落。3例死亡患者未行抗病毒和(或)抗結核治療，1例在治療后16 d死亡。2例脫落患者在脫落后即死亡。所有患者(100%)治療期間均有不良反應。因此，對這一弱勢群體制定有效的干預措施特別重要。

XDR-TB合并HIV感染的高死亡率已見報道，但是治療結果未見報道。O’Donnell等[120]報道了南非夸祖魯-納塔爾省成人XDR-TB的治療結果。共114例XDR-TB患者接受治療，82例(73%)為HIV陽性，50例(61%)接受抗逆轉錄病毒治療(anti-retroviral treatment，ART)。在接受治療24個月后，114例中48例(42%)死亡，25例(22%)治愈或完成治療，19例(17%)退出研究，22例(19%)治療失敗。較高的死亡率發生在HIV陽性而未接受抗逆轉錄病毒治療和痰培養未陰轉的患者。培養陰轉是繼續生存的主要預測因子，但對治療成功的預測準確度較差(51%)。介紹兒童MDR-TB的研究很少，并且缺乏循證指南。Seddon等[121]收集了2009年1月至2010年12月所有<15歲、懷疑為MDR-TB的患者共149例，中位年齡為36個月(16～66個月)，32例感染HIV，其中59例(40%)確診為MDR-TB，其余患者為MDR高危。中位治療時間為13個月，36例(24%)治愈，101例(68%)完成治療，1例(1%)轉出，8例(5%)失訪，3例(2%)死亡。作者認為兒童MDR-TB的確診較為困難，一旦懷疑即可治療，并且超過90%的患兒能治療成功。

特殊人群結核病的治療

一、HIV與Mtb雙重感染的治療

Mtb感染是HIV感染者最常見的機會性感染之一，也是AIDS患者死亡的重要原因[122]。WHO 2013年全球結核病報告顯示，2012年全球860萬例新發結核病患者中，有110萬例(13%)為HIV陽性患者，結核病死亡患者中，有32萬例為HIV陽性患者[123]。AIDS的流行加大了結核病控制的難度，Mtb與HIV雙重感染患者的治療較單純結核病患者更為復雜，科學、規范、高效地對Mtb與HIV雙重感染患者進行抗結核治療顯得尤為重要。

1.HIV感染患者的預防性抗結核治療：HIV陽性患者應當及時進行結核病篩查[124]，WHO提出HIV感染患者在下列情況下應該進行結核病篩查：(1)HIV陽性的成人和青少年應當用臨床的方法進行結核病篩查；出現咳嗽、發熱、體質量減輕、夜間盜汗中任何一項臨床表現的HIV陽性患者可能合并有活動性結核病，應當評估結核病或其他疾病(強烈推薦，證據等級中)。(2)HIV陽性的兒童出現體質量不增加、發熱、新發咳嗽或結核病接觸史等其中任何一項，可能合并結核病和其他情況。若患兒評估后未合并結核病，無論患兒年齡大小都應該予以異煙肼預防性抗結核治療(isoniazid preventive therapy，IPT)(強烈推薦，證據等級低)[125]。若評估患者存在潛伏結核感染，必須進行預防性抗結核治療。研究顯示，對HIV陽性患者進行結核病篩查、結核菌素試驗(tuberculin skin tests，TST)、異煙肼預防性抗結核治療能夠顯著減少結核病的發病和死亡[126-127]，并能改善預后[128]。有研究顯示，對于潛伏性結核感染的HIV陽性患者進行抗結核治療后，可顯著降低HIV感染患者發展為活動性結核病的概率[8]。

2. Mtb與HIV雙重感染患者的抗結核治療：Mtb與HIV雙重感染患者的抗結核治療原則與非HIV感染結核病患者相同，由于結核病進展迅速，HIV陽性患者無論是否進行過IPT，一旦確診為潛伏結核感染或結核病均應當立即開始抗結核治療，若治療不及時，可導致死亡率增加[129]。目前，肺結核合并HIV陽性患者的抗結核治療方案與非HIV感染肺結核患者抗結核方案基本一致，但抗結核治療療程、劑量、給藥頻率等尚存在爭議。

國外有研究顯示，標準的6個月抗結核治療方案(2HRZE/4HR)也適用于Mtb與HIV雙重感染患者，但強化期間歇給藥應當避免，否則會增加獲得性利福平耐藥結核病復發的風險，推薦每日給藥。HIV感染患者結核病復發或再感染概率升高[130]，在標準抗結核治療方案后繼續異煙肼治療1年可有效降低復發或再感染率[130]，WHO建議所有HIV陽性的兒童在標準抗結核治療療程結束后應當繼續接受6個月的異煙肼治療[126]。對于未接受抗病毒治療者，利福平療程大于或等于8個月，且強化期每日給藥能夠改善結核病預后，明顯降低肺結核復發率；且研究顯示，對未接受ART的患者，在8個月抗結核治療過程中監測患者CD4+T淋巴細胞計數、HIV RNA水平均未發現明顯變化[131]，表明抗結核治療對于未接受ART治療的Mtb與HIV雙重感染患者進展為AIDS的病程無明顯影響。此外，臨床上也會遇到結核病診斷不明確，但臨床與影像學表現支持結核病的情況，對結核病診斷不明確的HIV陽性患者，可采取診斷性抗結核治療[132]。

3. Mtb與HIV雙重感染患者的ART：由于多重用藥、重疊的藥物不良反應、藥物相互作用、服藥依從性及免疫重建炎性綜合征(immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS)等的影響，Mtb與HIV雙重感染患者的ART治療復雜、難度大[131]。近期研究表明，雖然Mtb與HIV雙重感染患者早期ART死亡率高于單純AIDS患者[133]，且抗結核治療期間開始ART增加了IRIS的風險，但早期ART能明顯減緩AIDS病程進展，降低結核病復發率[134]。Mtb與HIV雙重感染患者在結核病治療過程中死亡率高，在這些患者中早期開始ART治療能夠通過重建免疫功能及預防機會感染從而降低死亡率，因此，仍然推薦早期開始ART治療[135]。有研究顯示，對于CD4+T淋巴細胞<50個/mm3的Mtb與HIV雙重感染患者，早期開始ART(抗結核治療8周內)可降低死亡率[136]。dos Santos等[137]的研究顯示，Mtb與HIV雙重感染患者在抗結核治療過程中接受高效ART(HAART)治療，能夠顯著改善生存率。

既然推薦早期ART治療，Mtb與HIV雙重感染患者進行ART的方案也一直在討論中。在抗結核治療過程中ART方案的選擇受藥片數量、藥物相互作用、疊加的藥物不良反應、HIV耐藥等因素的影響。ART方案通常包括2種核苷逆轉錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhi-bitors，NRTIs)，聯合非核苷逆轉錄酶抑制劑(nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTI)、促蛋白酶抑制劑或整合酶抑制劑中的一種[129]。藥物給藥時間、服藥方式也會對治療產生影響。研究表明，ART方案中選用整合酶抑制劑雷特格韋(raltegravir)時(400 mg/次，2次/d)，嚼服較吞服吸收更好[138]，能夠達到更好的療效。在Mtb與HIV雙重感染的兒童患者，推薦選擇以依非韋倫(efavirenz)為基礎的ART方案[139]。對無法耐受依非韋倫的Mtb與HIV雙重感染患者，奈韋拉平(nevirapine)全劑量使用可以作為安全、可接受的替代用藥[140]。

4.結核病相關IRIS(TB-IRIS)：IRIS是指免疫功能不全進展狀態下，應用ART藥物治療數周內出現的具HIV特征的機會性感染的病癥，是ART的主要并發癥之一[20]，表現為難以解釋的臨床癥狀惡化，常常伴隨先前亞臨床的或未發現的機會感染。TB-IRIS表現為在ART過程中，出現與目前抗結核治療相矛盾的結核病惡化，或既往未發現的潛伏結核感染轉變為活動性結核病，兩種現象都是患者對于結核病的炎癥反應加重或惡化[129]。出現上述現象時應當首先排除是否有新發疾病、藥物不良反應，或抗結核治療失敗后才能診斷為TB-IRIS。

TB-IRIS見于1/3的Mtb與HIV雙重感染患者，在肺外結核病(如播散性結核病或淋巴結核)患者中更常見[129]。有研究表明，體內IL-6和CRP水平升高能夠一定程度的預測TB-IRIS的發生，從而及早采取免疫干預預防其發生[141]，ART治療前血漿CC趨化因子配體2[chemokine(C-C motif)ligand 2,CCL2]的水平也能作為TB-IRIS的標志物，ART治療前CCL2越低，發生TB-IRIS的風險越大[142]。

5.MDR-TB合并HIV感染的治療：雖然2013年WHO結核病報告上缺少MDR-TB合并HIV患者的統計數據，但從MDR-TB患者新發患者逐漸增多，不難推測MDR-TB合并HIV感染患者亦有上升趨勢[123]。MDR-TB患者具有較高的病死率、較低的治愈率，當合并HIV感染時，治療更加困難。2012年WHO關于Mtb與HIV雙重感染控制指南中亦缺少關于這類患者的治療方案[4]。MDR-TB合并HIV感染者早期死亡率高，快速診斷和早期治療可使患者受益。研究表明，MDR-TB合并HIV感染患者在治療及時的情況下采取社區治療模式可改善預后[120]。

二、老年結核病的治療

肺結核的患病率隨年齡增長逐漸升高。2010年我國第五次全國結核病患病率調查結果顯示老年結核病患者占1/2以上，其中年齡>60歲組肺結核患病率最高。山東省Mtb耐藥流行狀況分析顯示，5542例MDR-TB患者中>60歲的患者為2132例，在各年齡組中所占比率最高[143]。日本的調查報告同樣顯示65歲以上的老年結核病患者的比率持續增加，2011年超過了60%；值得注意的是，80歲及以上年齡組患者的比例達到了30%以上[144]。因此，老年人應作為結核病防治的重點人群。但是當前老年結核病患者存在延誤診斷、治療棘手等困難，其預后也不容樂觀。印度的一項研究對比分析了老年結核病患者(≥60歲)和非老年結核病患者(15～59歲)的治療結局，結果顯示老年結核病患者具有死亡、失訪和治療失敗等不良結局的高風險，同樣也是抗結核治療后不良結局的高危人群[145]。老年肺結核患者的漏診、誤診不僅造成治療不及時，影響療效及預后，而且還可能是家庭、老年公寓和敬老院等集居人群的傳染源。

和許多其他老年疾病一樣，老年肺結核患者同樣具有起病隱匿、病程長、臨床表現不典型、病情重、恢復慢、基礎疾病多及治療期間易出現臟器功能受損等特點。老年肺結核患者抗結核治療也應堅持早期、聯合、規律、全程、適量五項原則。常用初治抗結核治療方案可選擇2HRZE/4HR、6HRE或2HRE/4HR、2HRZ/4HR等；復治方案可選擇2HRZES/6HRE及個體化治療方案。由于抗結核藥物需聯合使用且療程長，隨著老年患者臟器儲備功能的下降，抗結核藥不良反應發生率相對較高，且易發生藥物間的相互作用，給老年結核病的治療帶來一定的困難。而抗結核治療過程中的種種問題往往是不可避免的，老年結核病治療過程中不良反應的處理對于醫生來說是一個嚴峻的挑戰。在老年結核病的治療中固定的治療方案往往很難堅持到療程結束，有時候需要根據老年患者的病情嚴重程度、基礎疾病及對藥物的耐受性等具體情況制定適宜的個體化治療方案。英國Mamo等[146]報道了治愈1例88歲老年男性患者的經驗。該老年男性肺結核患者既往有青光眼病史，故在抗結核治療方案中沒有使用乙胺丁醇，而且該患者在給予吡嗪酰胺治療后出現了嚴重的皮膚瘙癢和嘔吐，伴隨外周血嗜酸粒細胞增多，隨后予以莫西沙星替代吡嗪酰胺強化治療2個月，鞏固期增加為7個月。患者對該方案耐受性好，治療結束時患者癥狀緩解、痰菌陰轉，影像學顯示肺內病灶吸收良好。

了解抗結核藥物的不良反應對制定安全有效的治療方案十分重要。對于老年患者來說抗結核藥物常見的不良反應主要是不同程度的胃腸道反應、肝腎功能損傷、腹瀉、超敏反應及關節肌肉疼痛。異煙肼可導致末梢神經炎、白細胞減少、男性乳房發育、庫欣綜合征(Cushing綜合征)，中樞神經系統障礙可表現為欣快感、記憶力減退、失眠等。利福平最為嚴重不良反應是急性肝腎功能衰竭及過敏性休克，其還可導致嗜酸粒細胞增多、血小板減少、粒細胞及血紅蛋白減少、類流感樣綜合征和淋巴結腫大等。有文獻報道利福平導致的急性腎損傷出現在利福平抗結核治療2個月后，而且還認為在急性腎功能損傷恢復后仍可繼續使用利福平，但是尚需大量臨床患者進一步研究驗證[147]。吡嗪酰胺不良反應的發生率往往高于異煙肼和利福平，易引起痛風樣關節炎，偶可引起潰瘍病發作、低色素性貧血及溶血反應。乙胺丁醇最嚴重的毒性反應是視神經損傷，嚴重者可導致老年患者失明；酗酒者、糖尿病患者視力損傷發生率高，程度嚴重。乙胺丁醇少見不良反應還有末梢神經炎、高尿酸血癥、精神障礙、粒細胞減少、低血鈣、動眼神經障礙、聽力減退和癲癇發作等。氨基糖苷類由于其具有腎毒性及不可逆轉的聽力損傷，因此老年患者在使用中應非常謹慎。氟喹諾酮類藥物引起的精神癥狀、Q-T間期延長及心率減慢在老年患者中應引起臨床醫師的關注。二線抗結核藥物療效差且不良反應發生率高，老年患者更不易耐受。戈啟萍等[148]總結了含丙硫異煙胺和(或)對氨基水楊酸的抗結核治療方案發生藥物性肝損傷情況。結果顯示丙硫異煙胺+對氨基水楊酸+吡嗪酰胺方案的肝損傷發生率達20.7%，丙硫異煙胺+吡嗪酰胺方案致肝損傷發生率為9.8%，單用丙硫異煙胺方案的肝損傷發生率為7.3%，高于單用對氨基水楊酸方案的5.8%。因此，除了MDR或XDR外，在老年患者中應盡量避免丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、吡嗪酰胺的聯合使用，在必須應用時應密切監測。

一般藥物在單一應用時不易引起肝損傷，但聯合用藥時因為某些藥物需要經過相同亞型的藥酶來進行生物轉化，肝損傷概率增加，競爭性抑制使未代謝的藥物堆積導致肝損傷。隨著用藥時間的延長，易引起代謝合成酶增加，以致藥物代謝加速，可能造成原有藥物不能控制疾病，需要加大藥物劑量或增加藥物品種而誘發藥物性肝損傷。國外報道，在老年門診患者中使用左氧氟沙星和莫西沙星可增加克拉霉素導致的急性肝損傷的風險[149]。因此，在老年患者中應盡量避免左氧氟沙星或莫西沙星與克拉霉素聯合使用。

老年結核病患者的化療方案選擇原則及注意事項如下：(1)異煙肼和利福平是抗結核治療過程中的全效殺菌劑，對于老年患者也相對安全，在非耐藥患者可耐受前提下應盡量選擇含異煙肼和利福平的方案。有國內外學者認為，在老年結核病的治療過程中吡嗪酰胺的不良反應發生率常高于異煙肼和利福平，因此建議棄用吡嗪酰胺。日本對于80歲以上的老年結核病患者經常選擇不包含吡嗪酰胺的治療方案；但是日本的一項研究將80歲以上的老年肺結核患者與青年肺結核患者進行對比，兩組患者均予以包含吡嗪酰胺的抗結核治療方案，結果發現兩組患者肝損傷的發生率差異沒有統計學意義[150]。(2)Mtb對鏈霉素的耐藥率逐漸上升，而且氨基糖苷類可引起耳蝸、前庭功能及腎功能損傷，因此老年患者應盡量不用或慎用氨基糖苷類抗結核藥。(3)老年人常有多種慢性基礎病并已接受多種相應藥物的治療。因此，治療時抗結核藥物種類不宜過多，更應注意藥物間可能發生的相互作用，如利福平為肝酶誘導劑，可加速磺脲類降糖藥、苯妥英鈉、強心苷、心得安、糖皮質激素、茶堿、華法林、唑類抗真菌藥、硝苯地平等藥物的代謝，從而影響基礎疾病及合并癥的治療效果。(4)對于肝功能損傷風險大或有嚴重胃腸道反應的老年患者可考慮應用利福噴丁、利福布丁替代利福平。利福噴丁半衰期長，口服耐受性好、安全性高，已研究論證了利福噴丁在治療結核病上的優勢[151]。利福布丁具有抗菌譜廣、抗菌作用強、毒性低、抗耐藥菌、長效及不良反應小的優點。據統計大約有12%～24%的耐利福平菌株對利福布丁敏感。利福布丁主要用于復治結核病及Mtb與HIV雙重感染患者的治療。為了闡明利福布丁是否可治療老年結核病，日本Morimoto等[152]對42例平均年齡為69歲的老年肺結核患者應用利福布丁治療，結果顯示72%的患者有與利福平相關聯的不良反應發生，包括胃腸道反應、肝損傷、皮疹、腎功能不全和血小板減少癥。作者認為除了曾有過利福平相關性急性腎功能損傷病史的患者外，利福布丁可用于曾使用利福平且出現利福平相關不良反應的患者，可有相對高的治療成功率。因此，作者認為對于有利福平相關不良反應的老年患者，利福布丁可作為利福平的替代品。(5)對于一線抗結核藥不良反應發生率高、病情重、治療困難的患者，建議可適當放寬氟喹諾酮類和對氨基水楊酸的合理應用。關于左氧氟沙星、莫西沙星的選擇主要從安全性和經濟方面考慮。An等[153]全療程使用含左氧氟沙星和對氨基水楊酸鈉的方案治療老年結腦患者，沒有出現明顯不良反應。左氧氟沙星和莫西沙星是治療MDR-TB的核心藥物，對于老年患者如何選擇左氧氟沙星及莫西沙星，應該同時考慮安全性和療效。一項治療MDR-TB的多中心隨機對照的開放性試驗對比了左氧氟沙星和莫西沙星的治療作用及不良反應。試驗中受試者年齡最高75歲，結果顯示3個月末痰菌陰轉率、總體不良反應發生率兩藥間差異沒有統計學意義；而左氧氟沙星組骨骼肌肉不良反應癥狀高于莫西沙星組[103]。(6)根據老年人體質量、肝腎功能狀況、各種基礎病及其并發癥(如糖尿病腎病、周圍神經病、視網膜病)等情況可酌情調整抗結核藥物的劑量并制定個體化治療方案。有文獻報道老年肺結核患者應用抗結核藥常規劑量的2/3安全性好，并可取得較好的治療效果[154]。Mamo等[155]推薦抗結核治療過程中需要臨床藥師的合理化建議，還主要強調了藥物血藥濃度和不良反應的監測、抗結核藥治療的耐受性和藥物間的相互作用在老年患者抗結核治療過程中的重要性，建議有條件的地區進行血藥濃度監測以指導用藥。(7)抗結核治療過程中需加強營養支持治療。Miyata等[156]研究認為，老年結核病患者全面的微型營養評估<14分預示著結核病進展。免疫調節治療在結核病的治療中療效并不確定，在確保有效的抗結核治療前提下，治療早期也可適度給予免疫調節劑，以減少過強的免疫應答反應對化療的拮抗作用，同時加快細菌的殺滅和清除。目前結核病的輔助性免疫治療存在藥物用法、用量和療程不夠規范和統一、費用高、療效評價指標過于單一等問題，還有待進一步完善和改進。在老年患者中使用免疫調節劑還應關注藥物間的相互作用，確保用藥安全。

臨床醫生在遵循WHO及我國結核病診治指南基礎上，要綜合考慮老年結核病患者的病情輕重、基礎疾病、藥敏試驗結果、對藥物的耐受性及對藥物的不良反應制定安全有效的抗結核治療方案，以提高老年結核病患者的治愈率，達到控制結核病傳染源的目的。

三、兒童結核病的治療

我國作為結核病高發國家之一，2000年流行病學調查顯示0～14歲兒童結核分枝桿菌感染率為9.0%，活動性結核病患病率為91.8/10萬。有關兒童結核病統計及報道嚴重不足，這是由于兒童結核病難以得到細菌學證實，缺乏確診的有效手段。隨著近年來耐藥Mtb的流行及HIV感染的增多，結核病患兒出現了增多的趨勢。兒童自身免疫力較弱，感染Mtb后極易迅速發展為嚴重的活動性結核病。同時未經診治的潛伏結核感染患兒是未來的巨大隱患。兒童結核病在疫情控制中具有重要的作用。

1.兒童耐藥結核病的治療：兒童耐藥結核病治療原則同成人，在遇到兒童HIV感染同時為MDR-TB時治療有難度；抗病毒藥物與抗MDR-TB的二線藥物有相互反應的可能性；也缺乏適合兒童劑型的二線藥物及合適劑量的藥代動力學資料；然而，當兒童MDR-TB得到合適的治療時，則具有良好的結果。

Seddon等[121]的研究發現，兒童MDR-TB治療有較高的成功率，文中以WHO為指導的方案治療并隨訪15歲以下MDR-TB患兒149例，平均年齡36個月；32例(22%)HIV(+)，59例(40%)實驗室確診。94例(66%)接受注射劑；平均療程13個月(11～18個月)，36例(24%)治愈、101 例(68%)可能治愈、1例(1%)轉出、8例 (5%)失敗、3例(2%)死亡。重癥患兒年齡高于其他(54個月vs 31.5個月，P=0.012)，且HIV感染率高(OR=6.25，95%CI=2.50～15.6,P<0.001)、死亡率高(P=0.008)。提示，兒童MDR-TB完全確診不太現實，但這不應該阻止其治療。90%以上的兒童MDR-TB可以治療成功，非嚴重性MDR-TB兒童可以縮短療程。美國喬治州一組45例一線藥物治療失敗、采用二線藥物治療的16歲以下耐藥結核病患兒，治療中位時間是20.2個月，治療結束治愈率達77.1%。

兒童MDR-TB治療應該遵循WHO指導原則，必須包含有注射劑及氟喹諾酮類藥物；盡管既往報道的不良反應不明顯，但是這些藥物在兒童中使用經驗仍較少，選擇時仍需謹慎。Garazzino等[157]報道9例兒童接受含莫西沙星的抗結核方案，10 mg/kg、1次/d口服(最大劑量400 mg)；療程結束時，8例治愈、1例治療3個月后失訪，2例在治療中的不良反應(1例關節炎、1例肝損傷)不能排除與莫西沙星有關，沒有觀察到Q-T間期延長、中樞神經系統紊亂、生長缺陷或胃腸道紊亂。莫西沙星在治療兒童MDR-TB或XDR-TB中是非常重要的，但是對兒童的長期影響仍需要進一步研究。Rose等[158]報道了采用含利奈唑胺方案治療兒童耐藥結核病的結果，培養確診7例耐藥結核病兒童(3例HIV感染者)，接受了含利奈唑胺的治療方案，5例之前二線藥物治療失敗。4例治愈，3例還在接受治療，所有的培養已經陰轉，治療中HIV陰性者無一例有藥物不良反應；3例HIV陽性者有不良反應，其中1例危及生命、永久停止使用利奈唑胺。不良反應包括乳酸性酸中毒1例、胰腺炎2例、外周神經炎1例、無癥狀性骨髓增生不良1例。作者認為，利奈唑胺用于治療二線藥物治療失敗的兒童耐藥結核病是有效的，應該檢測不良反應，特別是與其他有類似作用的藥物聯合使用時。利奈唑胺費用高，減少劑量、縮短療程可能會減少不良反應及費用。

2.兒童耐藥結核分枝桿菌感染的預防性治療：Chiappini等[159]進行文獻綜述，評價了暴露于MDR-TB后的兒童預防性治療的作用，收集至2012年9月的18篇文章，包括4篇回顧性、2篇前瞻性、8篇國際指南和4篇綜述。一致同意，在特殊的高危人群(包括5歲以下及免疫缺陷兒童)預防性耐多藥治療是有效的。然而在大一點的或免疫組分正常的兒童是否使用預防性治療，尚無統一意見。Seddon 等[160]進行了MDR-TB接觸兒童預防性治療的一項前瞻性研究，選取5歲以下或HIV陰性的15歲以下兒童暴露于對氧氟沙星敏感的MDR-TB患者，按照指南選用氧氟沙星、乙胺丁醇、高劑量異煙肼治療6個月；觀察依從性和不良反應等。186例研究對象的中位年齡34個月，179例檢測HIV，9例(5.0%)陽性；219例進行了隨訪，其中141例 (75.8%)依從性好，僅有7例(3.7%) 發生3級不良反應，1例患兒(0.5%) 死亡，6例(3.2%) 發展為結核病；治療效果差的相關因素為年齡<1歲(RR=10.1；95%CI=1.65～105.80；P=0.009)、HIV陽性(RR=10.6；95%CI=1.01～64.90；P=0.049)、暴露于多個傳染源(RR=6.75; 95%CI=1.11～70.90;P=0.036)，以及依從性差(RR=7.50; 95%CI=1.23～78.70;P=0.026)。研究表明，3種藥物組成的預防治療方案患兒耐受性好，如果堅持治療很少發展為活動性結核病或死亡，對于暴露于MDR-TB患者的易感兒童應該考慮給予預防性治療。

四、妊娠結核病的治療

由于結核病多發生于青年女性，癥狀不特異，所以在懷孕期間往往會延誤診斷。許多婦女在懷孕期間被診斷為結核病，也有的是在結核病用藥期間懷孕；更重要的是，有一部分孕婦由于無法確診，不能接受規范的抗結核治療，導致其遭受更壞的孕產期結果。孕婦結核病通常與小于胎齡兒(small for gestational age,SGA)、早產兒和低體質量新生兒、高圍產期死亡率的風險增加有關。貧困、營養不良、缺乏社會支持、醫療基礎設施落后、結核病并發癥，以及需要長期的藥物治療等導致孕產婦結核病發病率和死亡率增加。因此，妊娠結核病的治療顯得尤為重要。

Taylor等[161]報道，196例HIV 感染的妊娠婦女中，全部進行ART，103例接受IPT(36個月)，沒有出現異煙肼引起的藥物性肝炎，也沒有出現異煙肼相關的不良反應。其中132名嬰兒安全出生，42名早產，11名死產，8名嬰兒低出生體質量，6例患者自然流產，4名新生兒死亡，1名先天性畸形。在一項多變量模型中，妊娠婦女進行IPT和ART都與不良妊娠結局無關(OR=0.6，95%CI=0.3～1.1 和OR=1.8，95%CI=0.9～3.6)。懷孕與越來越多的肺外疾病關系密切，世界范圍內肺外感染性疾病占13%。最新研究發現約50%的患者發生在懷孕期間。Ard等[162]報道1例懷孕23周的孕婦因腹痛、陰道出血就診住院，通過剖腹探查顯示糜爛的網膜結節和小腸結節，病理檢查結果為多個肉芽腫、可見抗酸桿菌，藥敏試驗顯示對4種一線抗結核藥物均敏感，給予HRZE抗結核治療，發熱和腹痛癥狀消失；26周產下的嬰兒進入監護病房并給予抗結核治療，住院135 d順利出院。Veerappan等[163]報道1例妊娠合并雙側腰大肌和雙側腎周膿腫并發急性腎盂腎炎的患者，經過雙側腰大肌置管引流出的膿液不僅檢測出大腸埃希菌還檢測出抗酸桿菌(+++)，經過HRZE、維生素B6和抗生素治療，因胎兒宮內生長停滯，于妊娠34周產下1.54 kg的男嬰，也給予IPT。未經治療或治療不完全的結核病對孕婦和胎兒帶來了極大的風險，不論何地，所有患有結核病的婦女必須接受抗結核藥物治療。活動性結核病的孕期管理類似于非妊娠婦女。除了鏈霉素之外，孕期使用所有一線抗結核藥都是安全的，短程化療6個月(每天給予2HRZE/4HR)對于妊娠結核病是有效的，并沒有證實具致畸作用和肝毒性。

據WHO報道，孕婦結核病對胎兒和新生兒具有潛在的危險。在低結核病流行國家，育齡婦女不易感染Mtb，產褥期肺結核也是很少的。妊娠結核病的早期診斷因為非特異性癥狀通常被懷孕癥狀所掩蓋，健康部門宣傳孕婦避免接受X線曝光，造成活動性結核病的診斷延誤，尤其對懷孕期間就罹患結核病的孕婦來講延遲治療可能導致胎兒結核病。另外，在產科病房的孕婦結核病可能感染同一病房的孕婦，而導致她們的新生兒患結核病。Bishara等[164]報道1例以色列本土孕婦結核病患者，除了近期在結核病高負擔國家居住外，無其他危險因素，由于對其和所生嬰兒進行了及時正確的診斷和治療而康復。Nakbanpot等[165]報道1例因孕期結核病的誤診，雖經過抗結核治療，嬰兒在產后18 d死亡。在肯尼亞西部的一項調查顯示，2003—2008年間產婦死于結核病者占6%[166]。吳同柱等[167]分析了38例妊娠合并結核病患者的誤診原因，平均誤診時間為26.8 d，誤診疾病中上呼吸道感染占44.7%、產褥感染占21%。農村婦女對結核病認識不夠及心理顧慮、未及時行X線檢查、PPD試驗和痰菌檢查陰性是常見的誤診原因。提高對妊娠合并結核病的認識，意識到結核病的危險因素，以及重視在懷孕期間一些不典型癥狀和進行及時的診斷，對減少孕婦結核病的死亡率至關重要。

抗結核藥物所致藥物性肝損傷的治療

一、二線抗結核藥物均可引起不良反應，其中影響最大且發生率較高的為藥物性肝損傷(drug induced liver injury，DILI)，DILI對患者的依從性和保證結核病治療效果極為關鍵，并成為近年來結核病治療關注的焦點之一。

一、抗結核藥物所致DILI的發生率及高危因素

從全球范圍來看，抗結核藥物是導致DILI及藥物性急性肝功能衰竭的重要原因。中華醫學會消化病學分會肝膽協作組在2013年公布了急性重癥DILI全國多中心調查分析數據[168]，結果表明，我國抗結核藥物引起的重癥DILI占急性重癥DILI的25.82%，僅次于中草藥，抗結核藥物導致死亡者占總死亡數的18.29%，是我國重癥DILI及死亡的主要病因。國外亦有報道，抗結核藥物可以導致重癥DILI及多器官功能衰竭，死亡率高[169]。抗結核藥所致DILI的發生率為8%～30%，國外報道的發生率較低，美國為<1%，英國為4%，巴塞羅那為3.3%，土耳其為0.8%～18.0%，此差別可能與種族、社會經濟狀況、地理位置、研究者對DILI的診斷標準、病毒性肝炎的流行等因素有關。老年人、酗酒、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、營養不良和HIV感染等是抗結核藥所致DILI的公認危險因素。亦有研究表明，日常活動能力的下降是肺結核患者發生DILI的危險因素[170-171]。

近年Mtb耐藥情況加重，二線藥物使用增多，聯合用藥導致的肝損傷不容忽視。戈啟萍等[148]回顧性分析了2008年1月至2013年1月北京胸科醫院應用含丙硫異煙胺和(或)對氨基水楊酸方案治療的結核病患者發生DILI的情況。結果發現，在不同抗結核藥物組合方案中，丙硫異煙胺+對氨基水楊酸+吡嗪酰胺方案的DILI發生率最高(20.7%)，且顯著高于丙硫異煙胺+吡嗪酰胺方案(9.8%)，差異有統計學意義。

Devarbhavi等[172]為了分析抗結核藥物所致DILI患者的臨床特點、實驗室特征和預后，及90 d內死亡的相關危險因素，對1997—2011年就診于印度班加羅爾的約翰醫學院附屬醫院、服用抗結核組合藥物后發生DILI的269例患者進行了回顧性研究。結果提示：269例患者的平均年齡為41.3歲，男性占55.8%，HIV感染者占7.8%，平均抗結核治療時間為1.9個月(4 d至16個月)，71%出現黃疸，25.7%出現急性肝功能衰竭。DILI可發生在抗結核治療過程中的任何時段，但在抗結核治療15 d內的發生率最高，76.8%發生在抗結核治療最初2個月內。DILI患者的90 d內病死率為22.7%，DILI合并黃疸、肝性腦病或腹腔積液的病死率分別為30.0%、69.6%和50.7%，與存活者比較，差異有統計學意義(P<0.001)。單因素logistic回歸分析結果顯示，與入院后90 d內死亡相關的變量為：治療時間、肝性腦病、腹腔積液、血清膽紅素、血清白蛋白、血清肌酐和白細胞計數，差異有統計學意義(P<0.001)；年齡、性別、轉氨酶水平、HIV感染和乙型肝炎表面抗原等不影響患者的生存率。多因素logistic回歸分析結果顯示，患者合并肝性腦病、白蛋白、膽紅素和肌酐異常為死亡的預測因素。

Hassen等[173]研究了Mtb與HIV雙重感染患者中DILI的發病率及其預測因素。該研究共納入患者288例，在所有患者中，抗結核藥物所致DILI的發生率為11.5%，絕大多數(93.9%)發生在抗結核治療強化期內。logistic回歸分析結果顯示，體質量指數<18.5 kg/m2、播散性結核病、CD4+細胞計數≤50個/mm3和第4臨床階段的HIV感染者為抗結核藥物所致DILI的相關因素。多因素logistic回歸分析結果表明，播散性結核病和體質量指數<18.5 kg/m2為抗結核藥物所致DILI的獨立危險因素。

二、抗結核藥物所致DILI的發生機制

肝損傷發生的機制復雜且個體差異較大，很多部分尚不明了，近年來研究的熱點是遺傳因素與DILI的關聯，結果尚有爭議[174-178]。張金玲等[174]研究了肝臟藥物轉運體(solute carrier organic anion transporter family member 1B1,SLCO1B1)和多藥耐藥性蛋白(ATP-binding cassette subfamily B member 1,ABCB1)基因多態性與漢族人群抗結核藥物性肝損傷的關系。選擇抗結核治療致DILI及無肝損傷者各171例。單因素分析結果表明，SLCO1B1和ABCB1基因的多態性分布在兩組間差異均無統計學意義，與肝細胞型肝損傷的發生無相關性。Li等[175]對谷胱甘肽硫轉移酶(glutathione S transferases，GSTs)GSTM1和GSTT1基因多態性與抗結核藥物引起的肝毒性風險之間的關聯結果進行了Meta分析。共納入截至2012年10月的451項相關研究。結果顯示，在接受HRZE或HRZES方案治療時，攜帶GSTM1缺失基因型的患者，尤其是東亞人，DILI發生的風險可能增加；而GSTT1缺失基因型的多態性似乎與抗結核藥物所致DILI沒有任何關聯。Tang等[176]的Meta分析顯示，在東亞人、南亞人、巴西人和中東人中，N乙酰基轉移酶2(N acetyltransferase,NAT2)慢乙酰化基因型和抗結核藥物導致DILI之間關聯顯著。

三、抗結核藥物所致DILI的診斷和處理

由于國內外尚缺乏統一的抗結核藥所致DILI診斷標準和處理指南[179]，中華醫學會結核病學分會于2013年制定了《抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》[180]，旨在規范診療，并提高廣大臨床醫生對抗結核藥所致DILI的認識及其處理水平。

1.抗結核藥所致DILI的定義：指在使用抗結核藥過程中，由于藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產物的超敏反應所致病理過程。可以表現為無癥狀丙氨酸轉氨酶(ALT)升高，也可呈急性肝炎表現，甚至發生暴發性肝細胞壞死，少數患者可表現為慢性肝炎。血清生化檢測顯示：ALT>2倍正常值上限(ULN)或結合膽紅素>2倍ULN；或天冬氨酸轉氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素同時升高，且至少1項>2倍ULN。

2.診斷標準：(1)確診患者。①發生時間：與DILI發病規律相一致，初次用抗結核藥物后，多數肝損傷發生在5 d至2個月，有特異質反應者可發生在5 d以內。②臨床過程：停藥后異常肝臟生化指標迅速恢復，肝細胞損傷型患者血清堿性磷酸酶峰值水平在8 d內下降>50%為高度提示，在30 d內下降≥50%為重要提示；膽汁淤積型患者血清堿性磷酸酶或總膽紅素峰值水平在180 d內下降≥50% 為重要提示。③必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。④再次用藥反應陽性：有再次用藥后肝損傷復發史，肝酶活性水平升高≥2倍ULN。符合上述診斷標準中第①、②和③項，或前3項中有2項符合，加上第④項，均可確診為抗結核藥所致DILI。(2)疑似患者：建議采用1993年修訂的國際共識意見的RUCAM(Roussel Uclaf Causality Assessment Method)評分表進行量化評估。

3.抗結核藥物導致DILI的處理[180-182]：(1)治療前應綜合評估患者的結核病病情、肝損傷程度、相關危險因素及全身狀況等。(2)僅ALT<3倍ULN，無膽紅素增高，無明顯癥狀，可能為抗結核藥物性肝損傷適應現象，即給予患者抗結核藥物治療后，發生輕度肝臟生物化學指標升高，但繼續用藥通常會恢復正常，應在密切觀察下保肝治療，并酌情停用肝損傷發生頻率高的抗結核藥物。(3)ALT≥3倍ULN，或總膽紅素≥2倍ULN，應停用肝損傷發生頻率高的抗結核藥物，保肝治療，密切觀察。(4)ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍ULN，應立即停用所有抗結核藥物，積極保肝治療，嚴重肝損傷患者應住院采取綜合治療措施，有肝功能衰竭表現時應積極采取搶救措施。

Liu等[183]采用高容量血漿置換療法，成功治愈了DILI相關的急性肝衰竭患者，其肝衰竭和4級肝性腦病癥狀在血漿置換后明顯好轉。但我國治療急性重癥藥物性肝損傷的手段不足，人工肝治療僅占24.88%，肝移植治療僅占3.29%，與國外治療水平相差較大[150]。

4.抗結核藥物導致DILI的藥物治療：羅敬福[184]選擇結核病治療中發生藥物性肝炎并停用抗結核治療藥物的患者72例，隨機分為治療組36例(常規治療+復方甘草酸苷+雙環醇；復方甘草酸苷注射液 60 ml+5%葡萄糖注射液250 ml，靜脈滴注，每日1次；雙環醇片25 mg，口服，每日3次)和對照組36例(常規治療組，即進行常規護肝藥物治療)，4周為1個療程；對兩組患者肝損傷情況及預后進行觀察比較。結果顯示，兩組患者癥狀、體征的恢復差異無統計學意義(P>0.05)。治療組顯效及有效36例(100.0%)，對照組顯效及有效27例(75%)，治療組肝功能損傷恢復情況優于對照組，兩組差異有統計學意義(P<0.05)。作者認為，在對結核病患者進行抗結核治療過程中，應加強肝功能監測；復方甘草酸苷聯合雙環醇治療抗結核藥物引起的藥物性肝炎療效顯著。傅祖紅等[185]觀察甘草酸二胺注射液對抗結核藥物所致DILI的治療保護作用。將200例抗結核藥物導致的DILI患者隨機分為甘草酸二胺組及對照組，每組100例。甘草酸二胺組在對照組治療基礎上加用甘草酸二胺注射液治療,比較兩組患者治療后肝功能恢復情況。甘草酸二胺組血清ALT、AST及總膽紅素恢復正常率顯著高于對照組，恢復正常時間較對照組顯著縮短(P<0.05、P<0.01)。作者認為，甘草酸二胺注射液對抗結核藥物所致DILI具有治療保護作用。舒德云[186]觀察了雙環醇治療抗結核藥物引起的DILI的臨床療效。將抗結核藥物引起的DILI患者40例隨機分為兩組，治療組接受雙環醇治療；對照組接受甘利欣膠囊治療；均在不調整抗結核藥物治療基礎上治療2周，觀察治療第1、2周后患者血清ALT、AST、總膽紅素水平變化，比較兩組療效。結果顯示，治療組和對照組患者血清 ALT、AST 水平在治療第1、2周時與治療前比較差異具有統計學意義(P<0.05)；治療組和對照組的總有效率分別是95.0%和75.0%，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。作者認為，雙環醇治療抗結核藥物引起的DILI療效好，明顯優于甘利欣膠囊。

四、抗結核藥物所致DILI的預后

輕中度肝損傷患者停藥后多能較快緩解，但急性重癥肝損傷患者預后較差，死亡率可達10%～50%。急性重癥DILI全國多中心調查分析的數據提示，抗結核藥物導致的急性重癥DILI的死亡率達27.3%[171]。年齡、性別、ALT升高水平、HIV或乙型肝炎病毒(HBV)感染并不影響抗結核藥所致DILI的預后，而抗結核治療時間、肝性腦病和腹腔積液、血清膽紅素水平、血清白蛋白水平、血肌酐水平、凝血酶原時間標準化比值及白細胞計數等均與DILI預后有關，合并肝性腦病、白蛋白、膽紅素和肌酐異常為死亡的獨立預測因素[175,183]。

五、預防性保肝治療

對于預防性保肝治療的看法眾說紛紜，意見并不統一，建議對有DILI高危因素的患者給予預防性保肝治療。對無高危因素的患者是否常規給予預防性保肝治療，目前的證據較少，需要進一步開展大樣本、隨機對照的臨床研究，以評估抗結核治療時預防性保肝治療的價值[187-189]。周殷[190]評估復方甘草酸苷聯合還原型谷胱甘肽預防抗結核藥物致DILI的療效。將符合納入標準的 150 例肺結核患者隨機分為對照組80例和觀察組70例。兩組開始抗結核治療的同時即口服還原型谷胱甘肽片，觀察組在此基礎上同時給予復方甘草酸苷片，觀察兩組治療過程中肝損傷發生率及肝功能等指標。結果顯示，觀察組肝損傷發生率(5.7%)與對照組(16.3%)相比差異具有統計學意義(P<0.05)，觀察組肝功能指標血清ALT、AST、總膽紅素與對照組相比差異具有統計學意義(P<0.05)。作者認為，復方甘草酸苷聯合還原型谷胱甘肽能夠預防抗結核藥物所致肝損傷。樂海鷹等[191]觀察甘草酸二銨腸溶膠囊防治抗結核藥物DILI的療效。將135例肺結核患者隨機分為治療組和對照組，均給予常規2HREZ/4HR化療方案治療；治療組同時給予甘草酸二銨腸溶膠囊，對照組給予護肝片預防肝損傷。結果顯示，治療組DILI的發生率為4.35%，對照組為22.73%，兩組差異具有統計學意義(P<0.05)。作者認為，甘草酸二銨腸溶膠囊可預防抗結核藥物DILI。何榮梅[192]將130例初治菌陽肺結核患者隨機分為兩組，均應用2HRZE(S)/6HR方案進行抗結核化療，同時，治療組加用雙環醇，對照組加用葡醛內酯，觀察兩組患者治療過程中肝損傷發生情況。結果顯示，64例治療組患者發生肝損傷3例，66例對照組患者發生肝損傷10例，發生率分別為4.7%和15.1%，差異有統計學意義(P<0.01)，治療組肝損傷程度亦低于對照組(P<0.01)。作者認為，雙環醇可有效預防抗結核化療導致的藥物性肝炎。總體來看，以上研究均是小樣本、非多中心的研究，因此，其確切的預防價值尚有待進一步研究。

參加編寫人員首都醫科大學附屬北京胸科醫院(李亮、李琦、張宗德、陳效友、張海青、秦世炳、陸宇、丁衛民、車南穎、李芳、唐神結)、同濟大學附屬上海市肺科醫院(張青、沙巍、范琳、劉一典、姚嵐、郝曉暉、胡忠義、畢愛笑、顧瑾、尹洪云)、解放軍第三〇九醫院(張廣宇、梁建琴、陳志、袁小東)、首都醫科大學附屬北京地壇醫院(謝汝明)、長春市結核病醫院(閆世明、趙云虹)、廣州市胸科醫院(譚守勇、胡族瓊)、武漢市結核病防治所(王衛華)、上海市公共衛生臨床中心(盧水華、宋言崢)、天津市海河醫院(吳琦、梅早仙)、山東省胸科醫院(侯代倫、金鋒、張旭)、沈陽市胸科醫院(孫炳奇)、安徽省銅陵市第二人民醫院(朱友生)、杭州市紅十字會醫院(蔡青山)

志謝感謝中國防癆協會、中華醫學會結核病學分會、《中國防癆雜志》、中國疾病預防控制中心結核病預防控制中心、結核病防治臨床中心，以及各編寫單位領導、結核界同仁和專家的大力支持和幫助，更感謝許紹發副理事長和結核病臨床專業委員會劉志敏主任委員對編撰工作的關心、支持與鼓勵。感謝上海市肺科醫院劉一典醫生、范琳主任、安徽省銅陵市第二人民醫院朱友生教授等所做的大量文字校對與修訂工作！

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