營養不良是抗結核藥物性肝功能損傷的危險因素

譚守勇 覃紅娟 黎燕瓊

結核病是一種與營養不良有關的傳染性疾病，結核病患者大多數伴有營養不良，結核病患者營養不良情況在發展中國家相當嚴重。抗結核藥物引起的不良反應發生率為12.62%，其中以肝功能損傷(簡稱“肝損傷”)的報告發生率最高，達到11.90%[1]。不同國家抗結核藥物性肝損傷的發生率范圍從2.5%～34.9%不等[2]。有研究報道，原有肝疾病基礎、重癥結核病、結核病灶范圍、營養不良、免疫功能低下、年齡增加等均為導致藥物性肝損傷的高危因素，而且此類患者服用抗結核藥物引發的肝損傷發生率可高達74.5%[3]。營養不良是引起抗結核藥物性肝損傷的主要危險因素之一，在合并營養不良的肺結核患者中，更容易出現藥物性肝損傷。營養不良與結核病及抗結核藥物性肝損傷之間的相互影響，增加了結核病的發病率及死亡率。

一、營養不良對肝合成功能的影響

肝臟是合成血清白蛋白的惟一場所。正常肝臟合成白蛋白速度快、效率高，其生物半衰期為17～23 d。在肝病發展中能準確反映肝臟儲備功能，肝臟病變的嚴重程度與血清白蛋白呈正相關。然而，其敏感度不高，不能很好地反映早期肝功能損傷的變化[4]。但因其半衰期長，故作為慢性消耗性疾病(如結核病患者)患病過程中的營養變化及治療效果指標之一[5]。

營養不良可以造成多器官的功能損傷，而肝功能損傷患者數量明顯多于其他臟器功能損傷。其原因可能為由于營養不良、能量不足，機體通過消耗脂肪提供能量，體內脂肪大量通過肝臟消耗代謝，加重肝臟負擔；同時，營養不良的患者由于失水、低血壓、心動過緩、低體溫等，使器官的灌注不足，肝血流量減少，肝臟缺血缺氧，組織無氧代謝導致代謝性酸中毒與能量耗竭，并產生大量氧自由基，釋放5-羥色胺、組織胺、腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)、過氧化物酶等炎癥介質，引起組織、器官功能和結構上的損傷，肝細胞壞死[6]；再者，機體感染結核分枝桿菌后處于應激狀態，肝臟合成急性時相反應蛋白(如C-反應蛋白)增加，使血清白蛋白的生成減少，以及營養不良加重，促使血清白蛋白總量減少[7]。美國一項多中心的前瞻性研究顯示：感染引起的炎癥反應可增加患者對藥物性肝損傷的易感性，單用異煙肼或與其他抗結核藥物聯用導致藥物性肝損傷易感性增加的發生率最高[8]。

Caballero等[9]研究表明，蛋白質缺乏導致的營養不良可引起哺乳動物嚴重的肝臟新陳代謝紊亂。蛋白質營養不良不改變肝臟的DNA，但促使肝細胞的RNA數量改變，脂肪酸合成酶(FAS)的mRNA和蛋白質增加，使FAS增加，碳酸酐酶Ⅲ(CAⅢ)和CAⅢ的mRAN減少，谷胱苷肽-S-轉移酶(GSTP1)的mRNA增加使血清谷胱苷肽芳香基轉移酶(GSTs)和過氧化氫酶(CAT)的活性降低。GSTs和CAT保護細胞不受氧化應激的損傷，GSTs和CAT活性降低，增加了肝細胞的氧化壓力，引起蛋白質碳基化作用和脂質過氧化，是氧化應激損傷的標志。FAS增加，使脂肪小滴蓄積引起肝細胞空泡變性，大量空泡變性引起肝臟脂肪變性，肝細胞膜滲透壓增加，引起肝細胞壞死。蛋白質營養不良使線粒體損傷，引起肝細胞水腫變性，而且蛋白質營養不良使肝細胞核膜及核仁外周染色體物質呈鋸齒狀改變，引起核解體、細胞凋亡，以及天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶升高，是肝損傷的標志[9]。多項研究表明，營養不良引起非酒精性脂肪性肝炎，肝細胞壞死，轉氨酶升高，這些酶是營養不良器官功能損傷的一個潛在的標志。而營養狀況改善后肝功能可以恢復正常[10-11]。

二、抗結核藥物性肝損傷與營養不良

肝臟是大多數藥物生物化學轉化代謝的場所，藥物及其代謝產物易導致肝損傷。藥物肝毒性一般分為可預測性和不可預測性兩類，前者主要指藥物的直接毒性。大多數藥物性肝損傷為不可預測性，僅有少數患者出現不良反應，無明顯的藥物量-效關系。其發生機制可分為過敏特異質和代謝特異質兩類。代謝特異質與個體細胞色素P450(CYP450)遺傳多態性密切相關，即使應用常規劑量的藥物也會出現不良反應。目前認為，所謂特異質性肝損傷多因藥物代謝相關的酶缺失、活性低下或個體免疫應答異常所致[12]。

藥原性肝損傷的發生與肝組織內CYP450的高表達密不可分，大部分藥物經CYP450代謝轉化為無活性代謝產物排出體外，部分藥物經CYP450代謝轉化為活性代謝產物和反應性代謝產物，其中反應性代謝產物可與肝細胞內大分子結合，通過不同的機制造成肝損傷：(1)CYP450介導藥物的免疫毒性；(2)CYP450介導藥物的細胞毒性，某些藥物在肝細胞內經CYP450代謝產生親電子物、自由基、氧基等，與肝細胞內大分子物質共價結合，引起膜系統脂質過氧化，破壞膜完整性和膜Ca2+-ATP酶系，擾亂細胞內外Ca2+穩態，影響線粒體、內質網等重要細胞器的功能，并最終導致肝細胞損傷甚至死亡；(3)CYP450的誘導和抑制作用與藥原性肝損傷的發生有關。

有研究還表明抗結核藥物引起肝損傷與基因多態性有關。由于肺結核患者存在“氧化與抗氧化”失衡，表現為抗氧化酶活性降低，脂質過氧化反應終產物濃度升高，而導致肝損傷與結核病變的進展和活動。從遺傳的角度來看，對N-乙酰基轉移酶2(NAT2)和CYP450酶的研究顯示，亞洲人種NAT2的多態性與抗結核藥物導致肝損傷的易感性之間有著顯著的相關性[13]。

營養不良是抗結核藥物性肝損傷的主要危險因素之一，馮經華等[14]研究結果提示：合并蛋白質營養不良的肺結核患者在治療1個月后出現藥物性肝損傷的比率達到22.4%，明顯高于對照組(P<0.05)；而在治療第2個月后，營養不良患者肝損傷仍較非營養不良患者高，其歸因危險度比率為34.5%。藥物的肝臟清除力依賴于藥物代謝的酶活力、內在清除率、肝臟血流及與血漿蛋白結合的程度幾個因素。營養不良使肝功能受損，藥物代謝的酶活性降低，肝臟固有清除率降低，加上肝血流灌注障礙導致肝血流量減少，使藥物清除率下降。營養不良引起體內的硫醇、谷胱甘肽、氧化酶、肝超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、過氧化物酶、谷胱甘肽轉移酶降低，使肝的抗氧化作用降低，氧化應激使肝細胞更易受毒素的影響而引起肝損傷。

蛋白質營養不良導致異煙肼、利福平引起的肝功能氧化應激損傷是正常的3倍。當血漿白蛋白含量下降，使藥物結合部位性質發生改變，降低了藥物與血漿蛋白的結合，導致藥物消除變慢，生物半衰期延長，游離藥物濃度增加[15]。另一方面，由于藥物與血漿蛋白結合減少，在體內分布容積增加，藥物從血漿中的清除率下降，從而增加了藥效和毒性。在合并營養不良的肺結核患者中，更容易出現藥物性肝損傷[16]。營養不良患者抗結核藥物所致肝損傷發生概率明顯增高，營養不良突出表現為蛋白質和血紅蛋白的減少。治療前低蛋白血癥出現藥物性肝損傷是非低蛋白血癥的2.3倍。長期蛋白質攝入不足的營養不良導致胸腺等免疫器官發育不良或萎縮、結構和功能受損，影響T淋巴細胞的產生和成熟，同時能間接通過B細胞活性影響T細胞的功能調節，妨礙抗體產生。導致淋巴組織及血液中的T淋巴細胞減少和功能弱化，分泌的免疫因子數量也減少。也可造成機體產生免疫球蛋白的能力下降，使體液免疫水平低下，蛋白質的缺乏損傷T淋巴細胞功能包括IL-2和IFN-γ產生減少[17]。汪學智等[18]研究表明，營養不良的患者CD3+T淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞、NK細胞均有不同程度下降，營養不良評分越高，下降越明顯。CD4+T淋巴細胞的數量是肝損傷的獨立危險因素[19]。Yimer等[20]認為CD4+T淋巴細胞的數量減少使機體免疫力下降，合并更多的機會性感染，更多地增加了藥物性肝損傷的發生。有報道合并HIV感染的患者，藥物性肝損傷發生的概率增加4倍；合并丙型病毒性肝炎(HCV)的患者，藥物性肝損傷發生的概率增加5倍；同時合并HIV感染和HCV的患者，藥物性肝損傷發生的概率增加14.4倍[21]。肝損傷的臨床癥狀為惡心、嘔吐、厭食，加劇了營養不良的程度[22]，而且由于肝損傷使蛋白質合成障礙，加劇了低蛋白血癥，導致惡性循環。

由于血清白蛋白可反映人體內蛋白質的水平，可反映結核病患者在整個患病過程中營養變化及療效。復治肺結核患者治療前合并低蛋白血癥與療效有較大的關聯性。合并低蛋白血癥是導致化療失敗的原因之一。這說明了患者對藥物的反應與人體內蛋白質的水平有明顯的關聯。攝入足夠的蛋白質為治療過程中病灶修復及對結核分枝桿菌的殺傷奠定了體質基礎；而且，蛋白質增加了治療中所起的藥物載體作用，保證血中抗結核藥物的有效濃度，促進痰菌陰轉。營養不良患者常因出現藥物不良反應，導致停藥而影響療效。

營養不良和藥物性肝損傷影響抗結核治療的療程與效果，不規則治療導致耐藥出現，還會導致患者死亡，故應密切關注有肝損傷危險因素的患者。結核病與營養之間存在雙向關系，導致營養不良的患者抗結核治療更容易出現肝損傷，研究表明肺結核合并營養不良的患者經過有效抗結核治療后,有將近75%的患者營養狀況得到改善[13-14]，肝損傷危險性大大減少。因此，在結核病合并營養不良的患者治療過程中，應在積極進行抗結核治療的同時加強營養支持治療；改善結核病患者的營養狀況，是減少抗結核藥物性肝損傷的發生，使抗結核治療得以順利進行的重要保證。

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