抗結核藥物性肝損傷致患者死亡二例

魯學明

例1患者，男，28歲。因疲乏、納差3周加重伴皮膚黃染5 d，神志不清0.5 d，于2012年1月17日入院?；颊哂?011年11月23日因右側胸痛伴盜汗2周第一次住我科治療。診斷為：繼發性肺結核(右上中肺)、涂陰、初治、結核性胸膜炎(右側)。給予2HRZE/10HRE抗結核治療?；颊哂?011年12月8日出院，轉診至疾病預防控制中心結防科門診繼續治療?；颊哂?011年12月30日因疲乏、消化道癥狀至結防科門診檢查肝功能：丙氨酸轉氨酶(ALT)202 U/L(正常值0～40 U/L)，停止服用抗結核藥物，并加用九味肝泰膠囊(具體用法用量不詳)等藥物進行護肝治療。癥狀逐漸緩解后于2012年1月9日復查，肝功能各項指標恢復正常，患者繼續采用HRZE方案治療。2 d后患者再次出現疲乏、納差等癥狀?；颊呖菇Y核治療期間無酗酒史及應用其他肝毒性藥物史。既往無病毒性肝炎、酒精性肝炎及淤膽型肝炎等肝膽疾病史，無過敏性疾病史。入我院進行體格檢查：嗜睡，撲翼樣震顫(+)，皮膚鞏膜黃染，注射部位淤斑、肝界縮小，肝區叩診有疼痛感。檢查肝功能：ALT 229 U/L(正常值0～40 U/L)、天冬氨酸轉氨酶(AST)227 U/L(正常值0～42 U/L)、膽堿酯酶(CHE)3400 U/L(正常值4500～5400 U/L)、總膽紅素(TBIL)314 μmol/L(正常值3.4～17.1 μmol/L)、結合膽紅素(CB)121 μmol/L(正常值0～6.8 μmol/L)、白蛋白(ALB)32.7 g/L(正常值35～48 g/L)；凝血酶原時間(PT)25.1 s、部分凝血酶原時間(APTT)82 s；甲、乙、丙、戊型肝炎病毒標志物檢查均陰性；自身抗體檢查：抗線粒體抗體(AMA-M2)、抗肝腎微粒體抗體-1(LKM-1)、抗肝細胞漿1型抗體(LC-1)等均陰性。肝臟彩色超聲檢查：肝葉縮小，肝內回聲粗糙，血流量較少；肝穿刺活檢病理報告可見肝細胞壞死，壞死區網狀纖維塌陷，無明顯肝細胞再生。入我院診斷：藥物性肝損傷，亞急性重型肝炎合并肝性腦病(Ⅱ期)。入院后即停止使用抗結核藥物，給予復方甘草酸苷(80 mg，靜脈滴注，1次/d)、還原型谷胱甘肽(1.5 g，靜脈滴注，1次/d)、地塞米松(10 mg，靜脈注射，1次/d)等藥物護肝、抗過敏及對癥支持治療，及人工肝血漿置換等治療。由于病情進行性加重，患者于2012年1月22日死亡。

例2患者，男，64歲。因乏力、腹脹、食欲減退及尿黃15 d，神志不清2 d，于2011年5月4日入我院。患者于2011年2月15日因咳嗽、咯痰1個月第一次住我科治療，診斷為：繼發性肺結核，右肺涂陽，初治，給予2HRZE/4HR抗結核治療?；颊咭缽男圆?，出院后多次電話隨訪均未回醫院復診，自行購買抗結核藥物治療?；颊咂鸩∏昂鬅o酗酒史及應用其他肝毒性藥物史，既往無病毒性肝炎、酒精性肝炎等肝臟病史。2011年5月4日入我院進行體格檢查：神志不清、昏睡狀態，撲翼樣震顫(+)，皮膚鞏膜黃染，腹膨脹隆起，腹部壓痛、反跳痛，肝界縮小，肝區叩診有疼痛感，有移動性濁音。入院檢查肝功能：ALT 1100 U/L、AST 1108 U/L、CHE 2640 U/L、TBIL 344 μmol/L、CB 133 μmol/L、ALB 28.7 g/L；PT 32.9 s、APTT 63.2 s；凝血酶原活動度36.1%，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒標志物檢測均陰性。入院診斷：藥物性肝損傷，亞急性重型肝炎合并肝性腦病(Ⅲ期)，原發性腹膜炎。入院后給予護肝及對癥支持等治療，病情進行性加重于2012年5月8日死亡。

討 論

抗結核藥物性肝損傷是指抗結核藥物經消化道或靜脈等途徑進入人體后，由于藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損害或肝臟對藥物及其代謝產物的超敏反應所致的病理過程。不同國家報告的抗結核藥物性肝損傷發生率從2.0%～30.0%不等，我國的抗結核藥物性肝損傷發生率較高，為8%～30%?？菇Y核藥物導致的急性藥物性肝損傷如能及時診斷、及時停藥，輔以必要的護肝治療，預后多數良好，但其中仍有0.4%～1.5%的患者因嚴重肝損傷而死亡[1]。

上述2例死亡患者均為男性、繼發性肺結核、初治患者，既往均無病毒性及酒精性肝病等病史，其抗結核藥物性肝損傷均發生在強化期，HRZE四聯抗結核治療期間。其中第1例患者在肝功能恢復正常后繼續抗結核治療僅7 d，臨床即出現膽酶分離、凝血酶原時間顯著延長、肝葉縮小、肝性腦病等狀況，極短時間內肝細胞大量壞死。其發生機制可能為免疫介導的肝損傷，即藥物進入體內后，與蛋白質載體結合形成抗原，刺激免疫靶細胞產生相應抗體，當藥物再次進入機體后與抗體結合形成免疫復合物，并吸附在肝細胞膜上，通過補體介導及細胞毒等機制導致肝臟的免疫病理損傷[2]。其中第2例患者為老年男性，抗結核治療期間未遵醫囑定期復診，出現臨床癥狀后未及時停用抗結核藥物，亦未及時進行護肝等對癥處理。分析上述2例患者，其死亡原因均為抗結核藥物性肝損傷、亞急性重型肝炎、肝功能衰竭。

以上2例患者提示臨床工作者：(1)在抗結核治療期間，尤其是強化期及應用含HRZ的治療方案時，應每2～4周定期檢測肝功能[包括堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉移酶(GGT)、PT、CHE等]，老年人、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性及合并其他基礎肝臟疾病者，更應嚴密監測肝功能；同時在合并其他疾病需治療時，應盡量避免應用肝毒性藥物，如乙酰氨基酚、紅霉素等；另外出現疲乏、消化道等癥狀時，應及時復診，及時檢測肝功能。(2)抗結核治療期間，可應用還原型谷胱甘肽或葡醛內酯等藥物輔助護肝治療，以增強肝臟的合成及解毒功能，穩定機體氧化還原系統，保護肝細胞膜的穩定等。(3)出現肝功能損傷，當ALT>8倍正常值上限(ULN)或>5倍ULN持續2周、或>3倍ULN同時伴有膽紅素>2倍ULN、凝血酶原時間延長(>1.5倍ULN)時應及時停用HRZ等肝毒性藥物[3]，改用氨基糖苷類及氟喹諾酮類藥物進行抗結核治療，并加用還原型谷胱甘肽、復方甘草酸苷、多烯磷酯酰膽堿等藥物加強護肝治療，促進體內肝毒性藥物的排泄和清除，及受損肝細胞的修復與再生。(4)當肝功能恢復正常需繼續規范抗結核治療時，應高度謹慎?？芍鹨辉囉每菇Y核藥物，應用5～7 d后如有肝損傷反應，則該藥為導致肝損傷的藥物；如無肝損傷反應，則試用另一種藥物。需注意的是利福平導致肝損傷時，停用后肝功能恢復，第二次再用往往會發生比第一次更嚴重的肝損傷，甚至導致患者死亡，因此原則上禁止利福平做激惹試驗。此時可在患者超敏反應完全緩解后，從微量開始試用利福噴丁等其他利福霉素類藥物(此時也需慎重，密切監測肝功能)，因此類藥物抗結核分枝桿菌活性比利福平更強，肝毒性更低，且無明顯交叉過敏反應等[4]。

[1] 肖和平，顧瑾．抗結核藥物性肝損傷的臨床特點．中國防癆雜志，2013，35(7)：485-487.

[2] 顧長海，王宇明．肝功能衰竭．北京：人民衛生出版社，2002：202-206.

[3] 王吉耀．內科學．2版. 北京：人民衛生出版社，2010：507-511.

[4] 唐神結，高文．臨床結核病學．北京：人民衛生出版社，2011：174-176.