社區獲得性肺炎非典型病原體的診斷方法進展

童春堂 陳杭薇

社區獲得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)是指在醫院外罹患的肺實質感染性(含肺泡壁，即廣義上的肺間質)炎癥, 包括具有明確潛伏期的病原體感染，在入院后潛伏期內發病的肺炎[1]。CAP嚴重威脅人類健康, 在世界不同的國家和地區有較高的發病率。引起CAP的主要病原體有細菌、病毒以及非典型病原體等，其中仍以肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌為代表的細菌較常見[2]。近年來隨著人口老齡化、病原譜改變、檢測方法的改進及抗生素濫用等原因，肺炎鏈球菌的感染率有所下降, 而非典型病原體及病毒的感染率在逐年上升[3]，因而在 CAP 的診治方面除考慮細菌感染外，還需警惕包括肺炎支原體(mycoplasma pneumonia, MP)、肺炎衣原體(chlamydia pneumonia, CP)、嗜肺軍團菌(Legionellapneumophila, LP)等在內的非典型病原體所致CAP的可能，現就近年來引起CAP的非典型病原體診斷方法的進展綜述如下。

一、非典型病原體在CAP中的地位

CAP的病原體主要有細菌、病毒以及非典型病原體，其中非典型病原體主要有MP、CP、LP等。以往認為年輕CAP患者容易感染非典型病原體，但近年來的研究表明老年人中亦有一定比例的MP、LP、CP感染，且常常是混合感染[4]。過去因認識不足及檢測方法的限制，非典型病原體在CAP中的作用被低估，隨著對呼吸道非典型病原體研究的深入，人們逐漸重視到其在呼吸道感染中的地位。2003年12月至2004年11月劉又寧等[5]對665例CAP患者進行的多中心病原學流行病學調查，同時進行細菌與非典型病原體檢測的610例患者中，53.1%(324例)檢測到病原體，其中MP、CP、LP陽性率為32.3%，MP陽性率為20.7%(126例)，超過肺炎鏈球菌的10.3%(63例)，成為導致CAP最常見的病原體，2項及以上病原體混合感染率為11.5% (70例)，其中以細菌合并非典型病原體居多, 尤其是肺炎鏈球菌合并MP感染，195例細菌培養陽性患者中10.2%(62例 )合并非典型病原體的感染。2007年進行的一項全球CAP病原學調查分析結果顯示非典型病原體在北美、拉美、歐洲和亞非的發病率分別為28%、21%、22%和20%[1]。尤蘭華等[6]在2013年1月6日至2013年1月15日對北京周邊軍營中403名出現咳嗽、咳痰、咽痛、鼻塞、流涕等呼吸道癥狀的新兵中進行的一項呼吸道病毒及非典型病原體IgM抗體調查結果顯示，MP、LP抗體陽性率分別為13.9 % (56例)、 6.0%(24例)，2項及以上病原體IgM抗體混合陽性率為5.5%(22例)，其中以MP合并LP最為常見。一些學者認為包括MP、LP等在內的呼吸道非典型病原體將來有可能取代肺炎鏈球菌成為引起CAP最重要的病原體[7]。

二、 CAP中非典型病原體的診斷

1.MP的診斷： MP是介于細菌和病毒之間的一種病原微生物，可引起氣管炎、支氣管炎、肺炎等, 并導致多種肺內外并發癥，是引起CAP的常見病原微生物。一般起病隱匿，感染后潛伏期為2～3周，臨床癥狀缺乏特異性，常有發熱、咳嗽，可伴頭痛、乏力、肌痛等全身中毒癥狀[8]。血常規白細胞總數和中性粒細胞比例大多正常[9]，胸部X線表現為肺門部位模糊影，也可呈大片實變影，多累及上肺，病變吸收緩慢[10]，目前實驗室診斷方法主要有分離培養、血清學檢測和分子生物學方法等。

(1)分離培養法：MP的分離培養特異性高，是診斷MP感染的最為可靠的方法，但生長緩慢，對營養基要求較高，一般選取鼻咽拭子、痰液標本接種于液體或半固體培養基中。目前以SP-4肉湯培養基應用最為廣泛，此種方法敏感性低，特異性卻很高[11]。此法存在部分患者干咳不易獲取標本、標本采集過程中易污染、培養時間長、操作復雜、費用高等不足，難以滿足臨床快速早期病原診斷的要求，一般不作為臨床檢測方法，多用于科研[12]。 Thurman等[12]研制的MP快速液體培養基，通過采集鼻咽拭子，利用MP的代謝產物分解葡萄糖產酸使培養基中pH值降低，通過指示劑顏色改變來間接判斷是否有MP的增殖，24～48 h內觀察結果，該方法簡單、快速、無需特殊設備，適合臨床實驗室診斷MP的感染[13]，其特異性在排除細菌或真菌等導致的假陽性后可達到與血清學一致的水平[14]。

(2)血清學：血清學檢測是診斷MP感染的常規方法[15]，包括對抗原和抗體的檢測，目前臨床上多檢測MP的特異性IgM和IgG抗體。IgM一般在機體感染后7～10 d出現，是機體感染MP后最早出現的抗體。3～6周達到高峰后逐漸下降，血清中檢出IgM抗體常提示新近感染，而IgG抗體在機體感染后出現較晚，但存在時間長，其濃度峰值出現在機體感染MP后的第5周[16]。急性感染的診斷標準為急性期IgG抗體與間隔2～4周測定的恢復期IgG抗體滴度存在4倍及以上升高[17]，血清學常用的方法包括冷凝集試驗、補體結合試驗(complement fixation test, CFT)、間接血凝試驗(indirect hemagglutination test, IHA)、間接免疫熒光法(indirect immunofluorescence, IFA)、酶聯免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)等。其中①冷凝集試驗：機體感染MP后發生非特異反應產生冷凝集素，主要是IgM抗體，因嚴重貧血、流感病毒及腺病毒感染等也會造成實驗陽性結果，其特異性較低，但因其技術操作簡單，在部分單位仍作為診斷MP感染的重要方法；②CFT：機體感染MP后7～8 d補體結合抗體開始上升,主要檢測特異性IgM抗體，初次感染時結果陽性，再次感染時常常呈陰性[18]，因此陰性不能排除MP感染，且需要專業人員、操作復雜，不適于臨床常規檢測；③間接血凝試驗：基于紅細胞表面的抗體(或抗原)與相應抗原(或抗體)結合使紅細胞集聚發生凝集的原理，主要檢測IgM抗體，操作簡便、快速，但是因其與生殖道支原體及LP存在交叉反應，限制了其在臨床的推廣應用[19]；④IFA: 可定性檢測MP的特異性IgM抗體，具有較高的敏感性和特異性,操作簡便、不需特殊儀器、人員要求低，適合臨床實驗室MP檢測的要求，能夠為臨床提供早期診治的病原依據，是諸多快速檢測方法中值得推薦的一種技術[20]；⑤ELISA：是目前應用最廣泛的血清學方法，可同時檢測MP特異性IgM和IgG抗體。有報道稱其檢測成人IgM靈敏性可達82%[12]，臨床中可聯合檢測IgM 和IgG抗體以提高診斷靈敏度，該方法快速、簡便、特異性高，但靈敏感度低、費用高。

(3)分子生物學法：主要包括核酸雜交技術和聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction, PCR)，以后者應用更為廣泛。自Benmet于1989年首次將PCR技術應用于MP的診斷[21]，PCR技術已不斷發展與成熟。PCR法對標本的要求低，標本來源可以為鼻咽拭子、痰液、胸腔積液等，即使標本中存在微量的病原體，也能得到陽性的結果，其檢測MP的DNA敏感性及特異性均較好[18]。采用特異標記的探針的實時熒光定量PCR技術，在MP感染早期、血清學檢測結果陰性時亦能獲得陽性結果，適合2歲以下兒童感染患者[22]。熒光定量聚合酶鏈反應(fluorescence quantitative polymerase chain reaction, FQ-PCR) 可直接檢測標本中的MP抗原，且MP-PCR拷貝數越大越支持MP感染的診斷[23]。但PCR法操作技術復雜、人員素質要求高、設備昂貴，一般實驗室不易普及。

2.CP的診斷

CP為嚴格的細胞內寄生微生物，主要通過呼吸道傳播，人群普遍易感，其潛伏期為1～3個月，臨床表現不典型，常出現咳嗽、發熱、咽喉疼痛、聲音嘶啞等，可引起、支氣管炎、肺炎等[24]，胸部X線多表現為單側的片狀陰影和網狀浸潤影[25]。CP感染與動脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗死也有一定關系[26-27]，病原體檢測方法主要有分離培養、血清學和PCR法。

(1)分離培養法：CP只能生長繁殖于活細胞內，分離培養方法是診斷CP感染最可靠的方法，標本可采用鼻咽拭子、胸腔積液或痰液，但操作復雜、耗時長，不能為臨床診治提供早期快速的病原依據。

(2)血清學方法：CP感染潛伏期為1～3個月，機體多于感染CP后2～4周產生IgM抗體， IgG抗體產生則在第6～8周，通過測定IgG和IgM 抗體可區分急性和既往感染[28]。血清學方法包括CFT、ELISA、直接免疫熒光法(direct immunofluorescence, DIF)、間接微量免疫熒光法(micro-IF, MIF)等。其中:①CFT：因部分患者重復感染CP時可不出現補體結合抗體，導致補體結合試驗陽性率低，限制其應用；②ELISA：基于酶標記的ELISA可同時檢測CP的IgM、IgG、IgA 抗體，該方法簡便、快速，適于大樣本篩查, 但與某些細菌存在交叉抗體反應；③DIF：以熒光標記的抗CP單克隆抗體檢測其抗原，CP與其他衣原體屬、微生物如百日咳桿菌、大腸埃希桿菌等有交叉抗原成分，實驗結果假陽性率高，靈敏性及特異性低；④MIF是目前應用最廣泛的血清學方法，是將待檢的標本滴加在已知的抗原或抗體平板上，再加入熒光色素標記的抗人球蛋白，于熒光顯微鏡下觀察的方法。該法敏感性高于直接熒光法，特異性高、操作簡便、無需特殊儀器，是檢測感染經典的金標準法[29]。

(3)PCR法：PCR方法于1992 年首次用于CP的診斷，根據CP特異性的抗原或基因片斷進行檢測, 能直接反映是否有活性的CP病原體存在[30]，其診斷CP感染敏感性和特異性均較高, 陽性提示即時感染[31]。其中FQ-PCR檢測CP具有特異性高、準確定量、降低交叉污染等優點，對CP感染早期診斷有重要意義[32]。PCR方法取材方便、無創傷易被接受，敏感性和特異性相對較高，值得在臨床應用和推廣，不足的是操作要求高，且不同實驗室采用不同的引物，無標準化，尚未得到普遍認可。

3.LP的診斷

LP是引起呼吸道感染的主要非典型病原體之一，在1976年美國費城退伍軍人中首次被發現并命名。LP廣泛存在于自然界和空調、冷卻塔、淋浴器等供水系統中，機體可因吸入被LP污染的水源產生的氣溶膠感染[33]。目前已知16個血清型，其中LP1型是CAP最常見的病原體[34]，潛伏期為2～10 d，臨床癥狀主要有刺激性咳嗽、發熱、頭痛及全身不適等，易造成多器官損害，胸部X線可呈斑片、結節狀改變或間質浸潤影[35]。 其檢測方法主要有分離培養、PCR法、抗體和抗原檢測。

(1)分離培養：該方法為LP臨床診斷及流行病調查的金標準，但LP對生長條件要求苛刻，生長緩慢，一般3～7 d培養出陽性結果，有時甚至10 d以上[36]，而且不能在普通培養基中生長。目前較多采用BCYE及在其基礎上加入抗生素組合GVPC制成的選擇性培養基，標本可取自供水系統、痰液、胸水、氣管灌洗液等，亦有用細胞培養和阿米巴培養檢測LP的報道[37]。分離培養作為檢測LP的金標準特異性高，對LP致病機制、毒力、耐藥發生、分型等研究意義重大，還可以為臨床確診提供病原證據，但敏感性低、價格昂貴、培養周期長，不適于臨床快速診斷。

(2)PCR法：自1989年Starnbach等[38]首次采用PCR檢測出水中LP的DNA后，PCR法已能夠檢測出已知的LP所有血清分型。PCR法可對環境中的水樣及臨床感染患者的鼻咽拭子、尿液、胸水、痰液等進行DNA檢測，常用的PCR引物有軍團菌屬的特異性引物5S rRNA、16S rRNA基因、mip基因及染色體引物LEG[39]，而且在LP感染早期將mip基因作為引物聯合尿抗原法較單獨采用PCR法檢測確診率高11%[40]。PCR法無論在臨床病原診斷，還是環境標本檢測中均有一定的優勢，但操作復雜、儀器昂貴，多在科研及商業中應用。近年來在常規PCR技術基礎上，先后發展的套式PCR、半套式PCR、多重PCR、巢式PCR、 real-time PCR等技術則更適用于臨床實驗室檢測，而且通過減少產物污染、避免交叉反應、降低假陽性結果進一步提高了靈敏度和特異度。隨著PCR技術的發展，其在臨床快速診斷中的應用將越來越受到歡迎。

(3)LP抗體檢測：作為診斷LP感染的傳統方法，仍被眾多實驗室采用。患者感染LP后約1周產生特異性IgM抗體，而特異性IgM抗體第二周左右可檢測到，IgM抗體雖然出現晚，但體內存在時間長，可以作為回顧性診斷的依據[41]。進行病原診斷時，因單次血清結果無法區分新近感染還是既往感染，需采集急性期和恢復期雙份血清，檢測方法包括IFA、微量凝集法 (micro- agglutination, MAA)、ELISA等。以IFA、ELISA應用最為普遍，其中IFA最早用于LP抗體的檢測，可以在感染初期檢測到LP特異性IgM 抗體。MAA無需特殊儀器，能檢測特異性IgM 抗體，檢測方便、價格低廉，適于基層單位LP的早期診斷[42]。ELISA可檢測特異性IgG抗體，已發展成自動檢測法，結果準確、客觀，文獻報道其敏感度高于IFA和MAA[43]，被越來越多的實驗室采用，但多用于回顧性診斷和流行病學調查，而不是LP的早期診斷中。因機體感染LP后產生特異性抗體存在窗口期，過早行急性期或恢復期抗體檢測可能會出現假陰性結果。另外部分健康人存在隱性感染的可能， 相關研究表明LP抗體在33%的患者感染2年后仍可檢出[36]，因而血清學檢測不適合作為LP感染的早期診斷方法，故LP抗原檢測已成為應用較廣泛的方法。

(4)LP抗原檢測：LP抗原檢測方法快速、簡便、廉價，可以為臨床提供早期、快速的病原診斷，敏感性及特異性較好，可作為臨床實驗室診斷LP的常規方法。常用的有EIA、放射免疫法(radioimmunoassay, RIA)、免疫層析法(immunochromatography, ICT)、直接熒光抗體法(direct fluorescent antibody, DFA)等，以ICT應用最為廣泛，是針對LP1的抗原快速檢測方法，已制作成商品化的試劑盒。其中天津瑞愛金生物科技有限公司采用膠體金免疫層析法(gold immunchromatographic assay，GICA)，基于抗原抗體反應的LP抗原檢定卡，15min便可讀取檢測結果，能夠對病情的早期診斷提供有力證據[44]，有一定的特異性和敏感性[45]，其不足的是僅能檢測常見的LP1型。

非典型病原體是CAP的重要病原體，可以造成各年齡段的人群感染致病。目前檢測非典型病原體的方法很多，單靠一種方法診斷病原菌仍比較困難，分離培養法過去作為“金標準”，因技術操作復雜、耗時長、陽性率低等缺點不適合臨床應用。近年來隨著免疫標記技術的發展，其所具有快速、簡便、適合大樣本篩查等優點，能為疾病的及時診治提供有力的病原證據，更適合臨床需求，但對于呼吸道非典型病原體的診斷，臨床上可采取聯合應用兩種以上方法檢測以增加敏感度。

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