小細胞肺癌副腫瘤綜合征相關標志物的研究進展

張 實 吳學玲 張明周

肺癌的死亡率占惡性腫瘤第一位，其中小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)占肺癌的15%～20%，其惡性度高、治愈率低。如果不治療，中位生存期約為3～4個月。SCLC極易轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)時多數(shù)已到晚期[1]。因此，SCLC的早期診斷對其治療效果有積極的影響。而從患者血液、體液取標本進行腫瘤標志物的測定，具有微創(chuàng)、早期、標本易取得等優(yōu)點，為SCLS的早期診斷及早期治療，提高患者生存期，提供了很大的研究空間[2]。

由腫瘤產(chǎn)生的某些物質(zhì)，可導致人體產(chǎn)生異常的免疫反應，這些免疫反應可引起人體神經(jīng)、消化、造血、骨關節(jié)、腎臟及皮膚等多個系統(tǒng)發(fā)生病變，從而出現(xiàn)臨床癥狀。這些臨床癥狀不是由腫瘤原發(fā)病變造成，故稱其為副腫瘤綜合征(paraneoplastic syndromes, PNS)。惡性腫瘤常伴有PNS，SCLC也不例外，而且PNS常發(fā)生在腫瘤被確診前。對PNS相關標志物的檢測可以提高SCLC的早期診斷率，從而達到早期干預治療，提高SCLC患者生存期的效果。因此，對PNS相關標志物的研究，已經(jīng)越來越引起人們的重視。現(xiàn)就SCLC的PNS相關標志物的研究進展作一綜述。

一、SCLC與PNS

PNS稱為副腫瘤綜合征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，其臨床表現(xiàn)主要取決于中樞神經(jīng)系統(tǒng)所受累的部位。受累的部位有大腦半球、邊緣葉、小腦、腦干以及脊髓等，其臨床表現(xiàn)各有特點[3]，常見的類型有：①彌漫性灰質(zhì)腦病：以癡呆為表現(xiàn)形式；②副腫瘤性邊緣系統(tǒng)腦炎：臨床上表現(xiàn)為遺忘綜合征；③副腫瘤性小腦變性：步態(tài)及肢體的共濟失調(diào)；④副腫瘤性斜視性眼陣攣：臨床癥狀以眼球不自主、無節(jié)律、無固定方向的高波幅集合性掃視運動為主；⑤副腫瘤性脊髓病：首發(fā)的臨床癥狀為不對稱的雙下肢無力，且在數(shù)日或數(shù)周內(nèi)因影響呼吸肌而死亡；⑥亞急性運動神經(jīng)元病：亞急性進行性雙下肢無力，并不伴有疼痛，上肢受累一般較輕。該病癥僅限于下運動神經(jīng)元受損的范圍之內(nèi)，無腦神經(jīng)運動神經(jīng)核受累的表現(xiàn)。

肺癌可以分為兩種臨床類型，即：SCLC和非小細胞肺癌(NSCLC); NSCLC包含幾種亞型: 腺癌、鱗狀細胞癌和大細胞癌。SCLC是肺癌中惡性度最高的一種亞型。SCLC通常伴有PNS；PNS癥候群出現(xiàn)的較早，該類患者容易被誤診為神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性疾病。通過研究SCLC與PNS之間的關系及其機制，可以為SCLC腫瘤標志物的研究提供很多靶點。PNS相關抗體、遞質(zhì)等，均可能成為小細胞肺癌的新型腫瘤標志物，為其早期診斷提供幫助。同時，分析PNS相關腫瘤標志物，與SCLC患者分期、預后、治療敏感性、耐藥、吸煙習慣等因素的相關性，也可以為SCLC治療、防治、耐藥等多個方面提供一定的信息。

SCLC經(jīng)常伴有PNS，目前認為這是與腫瘤相關抗原有關[4]，其中一些抗原，通常會引起強烈的體液免疫反應。通過腫瘤的免疫反應我們可以發(fā)現(xiàn)它們與各種PNS的聯(lián)系，例如，蘭伯特伊頓綜合癥，感覺神經(jīng)改變及腦脊髓炎。因此，PNS中的SCLC相關抗體，可以作為SCLC的早期診斷的標志物。

PNS的發(fā)生也和SCLC介導的激素過度分泌有關，包括抗利尿激素、促腎上腺、甲狀旁腺激素、降鈣素、促性腺激素和血清素，對它們的檢測可以為SCLC的診斷和監(jiān)控提供有用信息。在一些病例中，PNS的出現(xiàn)事實上已經(jīng)提示SCLC的存在。

二、SCLC中PNS的相關標志物

1. 神經(jīng)元Hu蛋白類分子： 所有的SCLC均能表達神經(jīng)元Hu蛋白類分子[5]，它是一種變異蛋白，包括HuB，HuC和HuD，它們通常存在于性腺及神經(jīng)系統(tǒng)，在選擇性剪切方面起調(diào)控作用。Hu蛋白類分子的變體及其抗體可出現(xiàn)在神經(jīng)母細胞瘤中，但卻很少存在于其他類型的癌癥中。由于Hu蛋白類分子很少存在于其他腫瘤中，因此Hu蛋白類分子及其抗體對SCLC有較好的特異性。PNS相關抗-Hu抗體陽性的患者，85%都患有SCLC。而且，即便是沒有PNS的SCLC患者，也有16%～26%的患者的血清中抗-Hu抗體呈陽性。Kazarian等[6]發(fā)現(xiàn)，Hu類蛋白的免疫反應出現(xiàn)時，癌癥可能處于局限期、且無臨床癥狀，并且影像學也難以檢測到，因此，它可以用于SCLC的早期診斷。同時，Hu類蛋白也具有預后價值，因為抗-Hu自身抗體與生存期相關，可以用來評估治療效果。到目前為止，SCLC的絕大多數(shù)關于Hu蛋白類分子的研究已經(jīng)開始關注其抗體。SCLC患者體內(nèi)含有這些自身抗體，但是含量過低，僅適用于疾病的診斷。若以檢測及監(jiān)控為為目的，神經(jīng)元Hu蛋白類分子的變體Hu B, -C及-D可能是更好的標志物，因為它們均在SCLC中表達，并且很少出現(xiàn)在其他類型的癌癥中[7]。

2. Sry基因的HMG盒(SOX)蛋白： SOX蛋白也出現(xiàn)在SCLC及與SCLC的PNS中。比如SOX的自身抗體，與蘭伯特-伊頓肌無力綜合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome, LEMS)具有相關性。在SCLC中，SOX1, -2及-3抗原的表達陽性率分別為：40%，50%和10% 。它們的相關抗體的陽性率則分別為28%～32%，22%～33%及16%[8]。Rudin等[9]最近的研究表明，SOX2基因通常在SCLC中被放大，并且SOX2基因在SCLC中有維持癌細胞增殖的作用。SOX2是一種高免疫性的蛋白，在一些成熟的組織中產(chǎn)生，其中包括胸腺細胞，因此，它不是SCLC獨特的標志物。然而，64%抗-SOX陽性的LEMS患者伴有SCLC。大約43%的病例可以通過聯(lián)合檢測抗-SOX及抗-Hu抗體在早期檢測到SCLC，這提示其具有篩選普查的價值。由于不是所有的Hu類蛋白或SOX都能引起腫瘤相關免疫反應，因此用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測HU及SOX蛋白可提高篩選的敏感性。

3. 壓力門控鈣通道： 另外一些蛋白類分子也可以導致LEMS，例如壓力門控鈣通道(pressure -gated calcium channels, VGCC)。據(jù)報道，一些離子通道在癌細胞的生長、增殖、轉(zhuǎn)移及侵襲方面均起作用[10]。P型通道控制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，Q型通道控制促泌素的釋放。已有報道表明，在SCLC中可以檢測出P型通道，并且有2%～5%的SCLC患者體內(nèi)存在對抗P型通道蛋白的抗體，40%～98%的SCLC患者伴有VGCC介導的LEMS[11]。雖然有少數(shù)例外，但腫瘤相關VGCC抗體與SCLC具有很高的相關性。因此，VGCC抗體對SCLC的診斷很有價值，可以用來進行早期檢測，但與其預后及評估生存期之間缺乏相關性。

4. 小腦的鋅指結構蛋白ZIC2和ZIC4： ZIC2和ZIC4均可以在SCLC中檢測出來[11]。對抗這些蛋白的自身抗體與小腦退化等類癌綜合征相關，它們通常是SCLC早期的神經(jīng)癥狀。有研究表明，15%～28%的SCLC患者會產(chǎn)生ZIC2相關抗體，約16%患者會產(chǎn)生ZIC4相關抗體[12]。ZIC2的抗體在很多惡性腫瘤中都可以表達，而ZIC4與SCLC的相關性最強，這些患者中PNS與ZIC抗體同時出現(xiàn)者占29%[13]。因此，它可以被視為SCLC早期的預警器，對ZIC蛋白血清水平的檢測也可以作為SCLC檢測和監(jiān)控的一個方法。

5.崩解反應因子家族(CRMP-5)： CRMP-5介導的免疫反應存在于大約5%的SCLC中，這些患者均合并神經(jīng)病變。與大多數(shù)類癌綜合癥相關抗體一樣，CRMP-5介導的PNS相關抗體通常出現(xiàn)在惡性腫瘤被確診前。檢測出CRMP-5介導的PNS相關抗體的患者77%～87%都是SCLC，并且絕大多數(shù)都在局限期[14]。在一些病例中，PNS相關抗-CRMP-5抗體和胸腺瘤以及乳腺癌具有相關性，特別是乳腺癌[15]。Meyronet等[16]分析CRMP-5在肺癌患者組織中的表達，發(fā)現(xiàn)它與大細胞、小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌都有相關性，但與非神經(jīng)內(nèi)分泌的肺癌沒有相關性，如腺癌和鱗狀細胞癌。Wolff等[17]研究表明，CRMP-5抗體的存在對生存期有積極的作用。

三、總結與展望

SCLC的PNS相關標志物是一組新型的腫瘤標志物家族，它包括對腫瘤相關抗原抗體的檢測以及對腫瘤介導的激素過度分泌現(xiàn)象的檢測，具有巨大的潛力及臨床價值。由于PNS多發(fā)生在腫瘤被確診以前(病理結果及影像學資料)，而且PNS相關標志物多在局限病變期就出現(xiàn)，因此PNS相關標志物對SCLC的早期診斷具有重要意義及價值，可用于SCLC高危人群的早期篩查。從某種程度上講，PNS相關標志物彌補了傳統(tǒng)標志物在局限病變中敏感性差的多種缺陷，比如CEA、NSE、CYFRA2等標志物。因此，我們可以通過標志物聯(lián)合檢測，設計更多的臨床試驗來尋找最優(yōu)策略，比如最優(yōu)篩查策略，最優(yōu)預后評估策略以及最后疾病分型策略等。

此外，PNS相關標志物在樣本(血清/血漿)中的含量較低，穩(wěn)定性較差，易受溶血等因素污染。因此，我們還需要尋找合適的采樣方法、檢測手段以提高對PNS相關標志物的檢測敏感性[18]。

SCLC的PNS相關標志物潛力巨大，可用于疾病的早期診斷，但有關這方面的研究還不夠全面和深化，需要我們繼續(xù)努力，最終實現(xiàn)它們的臨床潛力及價值。

參 考 文 獻

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