心力衰竭藥物治療臨床研究進展

蔣承建 郭航遠 孟立平

●綜 述

心力衰竭藥物治療臨床研究進展

蔣承建 郭航遠 孟立平

心力衰竭（心衰）是目前全球危害人類健康的重要心血管疾病之一，是各種器質性心臟病的終末期表現，其發病率、病死率均較高。現認為神經內分泌系統和交感神經的過度激活在心衰的發生、發展過程中發揮重要的作用，致炎性細胞因子、氧自由基損傷、離子轉運異常以及細胞能量利用障礙等因素參與了心衰的病理生理過程，而腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）和交感神經系統（SNS）的持續激活奠定了其治療心衰的基礎[1]，針對此靶點的藥物近幾年在基礎研究和臨床研究取得了長足的發展，代表藥物主要是ACEI、ARBs和β-受體阻滯劑，現對心衰藥物研究最新進展做一綜述。

1 ACEI類

CONSENSUS-I[2]試驗最早對ACEI類代表藥物依那普利作出證明能顯著減低心衰的病死率和再次住院率，該試驗觀察253例缺血性或非缺血性心肌病伴發心衰（NYHA心功能分級Ⅳ級），隨訪6個月后顯示依那普利可以減低心衰患者病死率達27%。SOLVD[3]試驗是針對無心衰表現的4 228例患者，分為依那普利組和對照組，隨訪3年以上，結果提示依那普利組在出現心衰癥狀的時間點晚于對照組14個月。SAVE和SOLVD試驗還提示ACEI類藥物還可以延緩無心衰癥狀的患者病程的進展和加重。Flather等[4]針對12 763例左室功能不全或有心衰癥狀的患者（SAVE、AIRE、TRACE、SOLVD）給予不同的ACEI類藥物，隨訪1年以上，結果是治療組在總病死率、再住院率和病死率均明顯下降（均P＜0.01），并且在隨后的4年中依然有效。上述各研究結果奠定了ACEI類藥物成為治療和預防慢性心衰的基石和首選藥物，但是ACEI類藥物種類繁多，并因其結構和半衰期的不同，所用藥物的劑量也有所不同，Nanas等[5]對3 164例心衰患者分為ACEI高劑量組和常規劑量組，研究結果提示兩組在總病死率、心血管事件病死率、心肌梗死發生率、心絞痛住院率無顯著差異，但是高劑量組在總病死率+心血管疾病住院率、心血管疾病病死率+心血管疾病住院率、總病死率+總住院率均優于常規劑量組。根據現有的指南，所有有左室收縮功能障礙的患者都必須長期服用ACEI類藥物緩解癥狀，原則上應該小劑量開始，逐漸增加到目標劑量或最大耐受量[6-7]。

2 ARBs類

ARBs是一類特異性阻斷血管緊張素Ⅱ（ANGⅡ）1型受體（AT1）的藥物，從而阻斷和改善因AT1過度興奮導致的不良反應，像血管收縮、水鈉潴留、促進細胞壞死和凋亡，而ANGⅡ與ANGⅡ2型受體（AT2）結合卻能產生擴張血管和促尿鈉排泄的作用，ARBs對AT1具有高親和力、高專一性、高選擇性，故可以阻斷其與AT1結合而產生的不良反應，但不阻斷其與AT2的結合，因此，ARBs的有益作用是通過雙重機制實現。CHARMAdded[8]試驗結果提示在服用阻滯時同時加服AT1阻滯劑可以增加心衰患者的心排量，減少心肌梗死或心衰的發病率。Adachi[9]在心肌梗死模型中發現AT2缺乏后加重心力衰竭和增加早期病死率。CHARM-Alternative[10]入選帶有臨床癥狀心衰患者2 028例，左室射血分數（LVEF）＞40%，隨機分入坎地沙坦組和對照組，每天給予32mg，隨訪1年后，坎地沙坦治療使1年病死率比對照組降低37%，主要體現在猝死的風險和因心衰癥狀惡化而死亡的概率都得到降低。ARBs與ACEI的臨床作用相似，但具體機制卻有所不同，所以在患者不能耐受ACEI或ACEI治療不滿意時才考慮ARBs，最近Krum[11]研究結果認為ARBs與ACEI的收益作用大致相似。是否能說明ARBs代替ACEI的作用，還需要大樣本的臨床對比研究，不過目前最新指南還是把有臨床癥狀的心衰患者用ARBs藥物ⅠA類證據。

3 β受體阻滯劑

人體心肌細胞有β1、β2、α13種腎上腺素能受體，正常時β1∶β2約為80∶20.β受體與心交感神經末梢釋放的去甲腎上腺素（NE）結合后，通過刺激性G蛋白（Gs）介導，激活腺苷酸環化酶（Ac），使胞漿中ATP轉化為cAMP，繼而激活相應蛋白激酶，使細胞膜鈣離子通道開放，增加心肌細胞內鈣離子濃度，達到正性變時、正性變力及正性傳導效應。出現CHF時，β1受體下調，α1受體上調，使β1∶β2∶α1約為2∶1∶1，β受體與G蛋白脫耦聯，β受體蛋白激酶上調，抑制性G蛋白（Gi）活動增強，以及腺苷酸環化酶（AC）功能下降劑。Esler等[12]研究發現心衰患者的血漿中去甲腎上腺素水平濃度高于正常人?，F有的一系列實驗證明對不同程度心衰患者應用β受體阻滯劑均能從中獲益，MERIT-HF[13]共入選3 991例心衰患者（NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ）發現美托洛爾組病死率明顯低于安慰組。CIBIS-Ⅱ[14]提出了β受體阻滯劑治療心衰的劑型。COPERNICUS[15]確定了卡維地洛在心衰患者中治療有益作用，降低其病死率，改善運動耐力。最近COLA[16]研究入選1 030例老年心衰患者（年齡＞70），發現卡維地洛組較對照組心功能得到明顯改善，并沒有出現耐受現象。2009年OPTIMIZE-HF[17]研究共觀察7 154例因心衰住院并且適合于β受體阻滯劑治療的老年患者，目的去觀察老年心衰患者的預后情況，結果提示左心室功能不全患者中，接收β受體阻滯劑的患者死亡風險降低23%，再次住院率降低11%，死亡和再次住院復合終點發生率降低13%。MERIT-HF和SENIORS[4]在不同劑量的美托洛爾和奈必洛爾對心衰患者的預后沒有形成明顯的差異。CIBIS-Ⅲ[18]第1年應用β受體阻滯劑較AECI心衰患者猝死風險會有所降低。上述研究提示在標準治療（利尿劑+ACEI）的基礎上，均可考慮加用β受體阻滯劑治療心衰患者。但是并非所有的β受體阻滯劑都能使心衰患者從中獲益[19]。

4 聯合制劑

上述各藥在心衰患者治療中起著不同的臨床作用，并且循證醫學證據提示機制也是有所不同的，所以考慮各種藥的聯合使用是否會產生協同作用。Val-HeFT[20]試驗結果為我們提供了重要的參考依據，該研究入選5 010例心衰患者，結果顯示纈沙坦在降低心衰總病死率不優于ACEI類藥物，但是兩者合用卻能明顯降低因為各種原因引起的死亡和病殘聯合終點事件發生率13%（P=0.009），并明顯改善心功能分級和LVEF。CHARM-Added研究入選2 548例（LVEF≤0.4）并且正在服用ACEI類藥物的心衰患者，坎地沙坦聯合ACEI和安慰劑聯合ACEI比較可以明顯降低心血管死亡和因心衰加重而再次住院的聯合終點事件的發生率，在收縮性功能不全患者中體現的更為顯著。CORONA研究[21]是一個隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心實驗，該研究觀察5 011例患有收縮性心功能不全老年心衰患者，在應用ACEI和β受體阻滯劑的基礎上加服瑞舒伐他汀或安慰劑，隨訪5年后結果提示瑞舒伐他汀組較安慰劑組心血管病住院率得到降低，可以看出聯合制劑在降低心衰患者的病死率和再次住院率確實存在一定的協同作用。ACEI療效已被很多試驗肯定，既往研究證實僅ARBs在心衰中的療效不劣于 ACEI。針對 LCZ696的PARAMOUNT[22]研究入選301例左心室收縮功能正常的心衰患者（LVEF≥45%，NT-proBNP＞400pg/ml），隨機分為纈沙坦組和LCZ696組，隨訪36周，LCZ696組NT-proBNP下降了15%，并且發現NYHA分級、左房容積及容積指數得到明顯改善，但是LVEF和左室舒張功能沒有得到明顯的改善。PARADIGMHF研究[23]中納入病例數超過8 000例，是心衰領域一項大規模研究。研究旨在明確LCZ696（纈沙坦和AHU377聯合制劑）在收縮性心衰治療中是否優于傳統的ACEI類藥物依那普利。據了解，此研究結果為陽性，已提前終止。結果顯示LCZ696可降低死亡和心血管病住院聯合終點事件的發生率，提示其在臨床上有望用于收縮性心衰。但病死率和住院率能降至什么程度、藥物安全性能否被接受，還要期待詳細結果。該研究針對收縮性心衰，未來或可嘗試用于舒張性心衰。PARADIGM-HF研究得到了ARBs聯合腦啡肽酶抑制劑優于ACEI的結果，可能是因為神經內分泌的抑制帶來了更大心血管益處。但此研究也存在以下問題：第一，研究選取的對照藥物是ACEI類依那普利，未必是最優的代表性藥物；第二，此研究是孤立研究，是否能重復還需要更多試驗驗證；第三，此藥物存在哪些不良反應還未知。另外，對于本研究中是否存在無效的亞組等具體問題，還要期待本次ESC年會的具體結果。針對心衰治療新藥匱乏的現狀，該研究很有可能會被納入指南，并且成為指南更新的一個很重要的依據，但要取代ACEI則還有很長的路要走。

5 結語

綜上所述，目前心衰仍是世界性難題，神經內分泌系統過度的激活加速了心衰患者心室重塑、體液因子過多分泌等病理生理過程。盡管ACEI、ARBs和β受體阻滯劑的應用使心衰患者的臨床預后得到一定的改善，最近的LCZ696的聯合制劑的研究結果令人鼓舞，心功能分級、左房容積和容積指數都得到極大的改善，給心衰的治療帶來了一項新的選擇，但是縱觀各項研究結果提示心衰患者病死率和致殘率仍然很高。總之，期待更多的新藥的出現和更完善的臨床試驗給心衰患者治療帶來新希望。

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2014-09-08）

（本文編輯：田云鵬）

浙江省自然科學基金項目（LY14H020002）

312000 紹興，浙江大學紹興醫院，紹興市人民醫院心內科（蔣承建、郭航遠、孟立平）

郭航遠，E-mail：ghangyuan@hotmail.com