礦物質及微量元素在骨質疏松癥發病中的作用研究進展

阮建偉 孔勁松 宮小康 郟舜杰 潘偉波

礦物質及微量元素在骨質疏松癥發病中的作用研究進展

阮建偉 孔勁松 宮小康 郟舜杰 潘偉波

骨質疏松癥（osteoporosis）是以骨量減少、骨質微觀結構退化為特征的全身性骨骼疾病。根據世界衛生組織的解釋，骨質疏松癥被定義為采用雙能X射線吸收儀（DXA）測量時，骨密度（bone mineral density，BMD）平均低于健康成人2.5個標準差或以上的BMD峰值。“明確的骨質疏松癥”的診斷與至少一種脆性骨折相關。全世界大概有超過20億的人受骨質疏松癥的影響，其中每年約200萬患者因此發生髖部骨折和其它骨質降低性骨折（如椎體壓縮和Colles骨折）。骨質疏松性骨折發病率高、治療難度大、再次骨折概率大和病死率高，其發生與骨強度下降有關，而骨強度由骨密度和骨質量決定[1]。目前已有許多有關礦物質及微量元素在骨質疏松癥發病中作用的研究報道，本文就這一領域中的相關研究進展作一綜述。

1 遺傳因素

最近有一些研究發現了骨質疏松癥的遺傳基礎，尤其是在絕經后的婦女中。BMD、質量及骨轉換均受遺傳因素影響，因此遺傳因素可促進骨質疏松癥的發生和發展。已知母親患有骨質疏松癥時女兒的BMD較低。流行病學研究和薈萃分析已經鑒定了幾個和骨質疏松癥的風險有關的候選基因[2]。流行病學研究表明，多達30種不同的基因可能與罹患骨質疏松癥有關[3]。例如，在一項有944例西班牙更年期婦女的研究中，亞甲基四氫葉酸還原酶基因中一個功能多態性MTHFR基因Ala222→Val顯著地與椎體骨折的發生率增加相關。進一步與骨生理有關的基因研究可能需要一個相關的基因測試工具，以用于預防和治療骨質疏松癥[4]。

2 內分泌因素

原發性骨質疏松癥通常發生在絕經后的女性或卵巢切除術后雌激素缺乏的年輕女性中。雖然繼發性骨質疏松常發生在75歲以上男性和女性，但也可發生在患有各種疾病或長期使用如糖皮質激素等藥物的年輕人中。

雌激素水平降低導致破骨細胞分化和骨吸收功能增強，是絕經后婦女發生骨質疏松癥的主要機制[5]。對已患有骨質疏松癥的患者或具有幾個可預示骨質疏松癥會進一步發展的危險指標的患者中，可使用雌激素類似物作為治療藥物或選擇性雌激素受體調節劑（SERMs）作為預防措施。而男性睪酮水平降低，并不一定與BMD減少相關。

3 運動因素

運動是預防骨質疏松癥的一個重要因素[6]。在運動過程中骨承受更多的壓力，可使骨重塑和骨量增加。然而，由于運動有導致骨折的風險，因此已被診斷患有骨質疏松癥的患者，其運動計劃必須與醫生合作制定，以防止運動中骨折的發生。

4 骨礦物成分與骨質疏松癥

骨組成中包含與有機基質相關的磷灰石。簡單的礦物晶體混合物的簡化表達式為Ca10（PO4）6（OH）2。然而，每一個相互作用的化學成分均可與來自體內基質的其它競爭離子交換。因此，鈣離子可被其他二價金屬離子取代，如鎂、鍶、鋇、鋅、鎳、錳、鈷或鉛離子等。其他三價金屬如鋁等只存在于晶體表面。當組織暴露于焦磷酸或二膦酸鹽時，磷酸三價陰離子可與其在骨表面進行交換。一價的羥基也可被其它離子取代，例如來自氟化物或溴化物的離子[7]。顯然，環境條件可影響人骨中金屬濃度的檢測。

5 礦物質和維生素對骨質疏松癥的生物作用

人體內含鈣1 000～1 500g，其中99%位于骨組織中，以羥基磷灰石形式存在。因此，鈣是影響骨量的重要常量元素，要預防和治療骨質疏松癥，必須注意適量補充鈣劑[8-9]。由于鈣是骨形成的主要礦物質，現在認為缺鈣或鈣攝入量少是發生骨質疏松癥的一個重要因素，且會增加骨折風險。然而，有研究顯示相比于低鈣攝入量的國家（印度等發展中國家），骨質疏松癥和髖部骨折更多發生于高鈣攝入量的國家（美國等發達國家）。這些區域差異可能與鈣以外的其他飲食成分有關，因為一些研究表明單純補鈣或補充鈣結合維生素D對絕經后女性有積極作用。一項納入29個隨機臨床試驗及63 897例受試個體的薈萃分析表明，50歲以上個體的最佳預防療法是每天服用至少1 200mg的鈣和800U的維生素D[10]。現認為維生素D可以通過提高鈣的吸收并在生理范圍內對維持甲狀旁腺激素（PTH）的水平起著一定的作用。

最近的研究發現，僅補充維生素D對預防骨折的發生作用有限，而在發達國家的醫療實踐中顯示維生素K對鈣的生物利用度和動力學的影響更大。在日常生活中人類通過飲食所攝取的這些維生素含量較少，這或許是僅有少量的鈣運送到骨組織中，并導致老年人骨質疏松性骨折發生率增加的原因。然而，除了鈣以外，已有報道發現幾種其他元素也對骨骼的健康十分重要。其中一些元素被認為是人體必不可少的，如銅、硼、鎂、錳、磷、鉀及鋅等。但是有些元素如鋁、鎘和鉛等是有毒的，這些元素會惡化骨的質量[11]。因此，用磷灰石晶體中的鎂取代鈣可能會減慢骨質疏松癥發生的過程，而用鋁、鎘或鉛取代鈣則會出現負面效應。

最新研究發現，絕經后女性每日銅攝入量低于0.9mg，骨密度及骨量相對較低[12]。年輕女性每日口服銅2mg，可增加膠原蛋白交聯[13]。此外，鎂還可通過減小羥基磷灰石礦化晶體的尺寸，防止產生過大的高脆性晶體，從而提高骨組織質量。Rude等[14]將大鼠攝入的鎂降至正常需求量的25%，持續6個月后檢測大鼠骨和礦化代謝變化。發現在出現低鎂血癥的同時，大鼠骨組織內鎂含量降低27%，PTH濃度明顯降低，1.25-二羥維生素D3濃度也顯著降低，同時大鼠股骨和脛骨骨量減少，骨小梁變薄。Rude等[15]進一步研究證實，鎂缺乏引起骨質丟失與腫瘤壞死因子（TNF）-α釋放過多密切相關。

鑒于骨質疏松癥嚴重的臨床表現和高昂的治療費用，許多研究已經評估了包括礦物質補劑和微量元素物質在內的藥物對逆轉或阻止骨質疏松癥病情發展的作用，探索了不同因子如礦物質或微量元素對骨質疏松癥的影響，并討論了藥物在骨重建周期的不同階段中的干擾作用。人類骨代謝階段分為：吸收期-破骨細胞占主導地位（持續約4周）；形成期-成骨細胞占主導地位（持

續約2～4個月）。

6 氟和鍶對骨質疏松癥的作用

現已證實，人體內微量元素平衡失調是疾病發生的病理生理基礎。微量元素與骨質疏松癥的發病、病理及治療密切相關。雖然微量元素在骨組織的成分中含量甚微，但是人與動物骨骼正常生長發育的必需因子，在調節骨代謝和骨重建中起重要作用。

雖然現有文獻仍不足以證明氟和鍶是人類的必需微量元素，但這兩個元素特別值得進一步研究[16]。過去10年的研究表明，每日劑量為10～20mg氟化物特別是藥物中緩慢釋放的氟化物陰離子，能增加骨小梁的BMD[17-18]。應當指出的是，較高劑量則具有潛在的毒性。因此，氟化物治療的主要問題是治療窗較窄。氟在骨的累積劑量應該明顯低于0.4%～0.5%的骨灰量以避免氟中毒。0.2%～0.4%的骨灰含量可作為治療窗[17]，與此對應的血清中的量為50～120μg/L（最大限度）。

Pak等[17]通過使用一個特別設計的緩釋片劑，每天給予骨質疏松癥患者20～25mg氟化物，在4年內成功保持血清和骨活檢值在治療的最大限度內。在他們的研究中，相比于單純補鈣的安慰劑組，233例氟化物治療的患者中脊椎骨折發病率下降了約70%。在這種低劑量范圍內，用氟化物處理可以每年增加椎體骨質密度約3%～5%[19]。因氟化物可以減少鈣的生物利用度，所以在此療法中補鈣是必不可少的。體內氟化物鹽在不顯著影響骨吸收時，通過增加成骨細胞的功能來刺激骨形成。然而，超過治療窗的治療劑量則可導致較差的骨組織質量，即損害骨的生物力學性能。目前提出一種改進的可大幅增加骨量的預防性治療，即可控的氟化物誘導的對成骨細胞的刺激與抗骨吸收劑的聯合使用。在臨床實踐中，兩種抗骨吸收藥物的使用形式分別是雌激素（女性）和雙膦酸鹽。

聯合使用雌激素和氟化物每年可增加約12%的椎體骨密度，而單獨使用氟化物或雌激素，僅能分別增加約3%和4%。這表明聯合使用可放大療效[20]。將氟化物加入雙膦酸鹽的療法可產生更好的療效，即減少80%的椎體骨折發生率[21]。另一個成骨細胞刺激因子PTH與破骨細胞抑制劑如雌激素的聯合使用，可顯著增加BMD[22]。這一結果進一步證實了糾正骨形成和骨吸收間的失衡是一種很有用的治療方法。

目前研究最多的破骨細胞抑制劑是鍶。包括雷奈酸鍶在內的鍶鹽可抑制嚙齒類動物和猴子的骨吸收。這種效果可能源于鍶對破骨細胞的直接影響。鍶可單獨影響骨吸收和骨形成之間的平衡。現有研究發現，單獨使用鍶可增加嚙齒類動物和骨質疏松癥患者骨小梁的形成[16]。此外，雷奈酸鍶聯合鈣的治療可對骨質疏松癥患者產生積極的影響。

目前治療骨質疏松癥的一種新理念為分解成骨細胞與破骨細胞之間的聯系。通過同時給予成骨細胞興奮劑（如低劑量的氟化物或PTH間斷給藥）和破骨細胞抑制劑（如雙膦酸鹽或鍶鹽）。盡管同時使用氟乙烯和二膦酸鹽可能是一種有前途的方法[21，23]，但低劑量的氟化物和鍶可能對治療有益，即使使用劑量在治療窗下限。目前推薦同時補充高劑量的鈣和維生素K及維生素D，因后兩者可提高鈣的利用度[24]。

7 結論

骨質疏松癥是一種與遺傳、內分泌功能、鍛煉和營養因素有關的多因素疾病。現有的骨質疏松癥研究更多地關注與骨質疏松癥相關的因素，如鈣的狀態、維生素D、維生素K、氟化物、鎂及其他礦物質元素。攝入最佳劑量維生素D、維生素K和鈣對預防骨質疏松癥必不可少。目前推測足量的或最佳攝入量的鋅、銅、鎂及錳也對預防骨質疏松癥至關重要。微量元素氟和鍶的主要作用分別是刺激成骨細胞和抑制破骨細胞。未來的研究需要進一步明確礦物質和微量元素預防和治療骨質疏松癥的作用機制。

[1]中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會．原發性骨質疏松癥診治指南(2011年)[J]．中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽雜志,2011,4(1):2-17．

[2]Huang Q Y,Kung A W．Genetics of osteoporosis[J]．Mol Genet Metab,2006,88(4):295-306．

[3]Raisz L G．Pathogenesis of osteoporosis:concepts,conflicts,and prospects[J]．J Clin Invest,2005,115(12):3318-3325．

[4]Agueda L,Urreizti R,Bustamante M,et al．Analysis of three functional polymorphisms in relation to osteoporosis phenotypes: replication in a Spanish cohort[J]．Calcif Tissue Int,2010,87(1): 14-24．

[5]Tanaka S．Signaling axis in osteoclast biology and therapeutic targeting in the RANKL/RANK/OPG system[J]．Am J Nephrol, 2007,27(5):466-478．

[6]O'Brien M．Exercise and osteoporosis[J]．Ir J Med Sci,2001,170 (1):58-62．

[7]Rey C,Combes C,Drouet C,et al．Bone mineral:update on chemical composition and structure[J]．Osteoporos Int,2009,20 (6):1013-1021．

[8]Kukuljan S,Nowson C A,Bass S L,et al．Effects of a multi-component exercise program and calcium-vitamin-D3-fortified milk on bone mineral density in older men:a randomised controlled trial[J]．Osteoporos Int,2009,20(7):1241-1251．

[9]Karkkainen M,Tuppurainen M,Salovaara K,et al．Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone mineral density in women aged 65-71 years:a 3-year randomized population-based trial (OSTPRE-FPS)[J]．Osteoporos Int,2010,21(12):2047-2055．

[10]Tang B M,Eslick G D,Nowson C,et al．Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older:a meta-analysis[J]．Lancet,2007,370(9588):657-666．

[11]Staessen J A,Roels H A,Emelianov D,et al．Environmental exposure to cadmium,forearm bone density,and risk of fractures: prospective population study．Public Health and Environmental Exposure to Cadmium(PheeCad)Study Group[J]．Lancet,1999, 353(9159):1140-1144．

[12]Nielsen F H,Lukaski H C,Johnson L K,et al．Reported zinc,but not copper,intakes influence whole-body bone density,mineral content and T score responses to zinc and copper supplementation in healthy postmenopausal women[J]．Br J Nutr,2011,106 (12):1872-1879．

[13]Nisato R E,Hosseini G,Sirrenberg C,et al．Dissecting the role of matrix metalloproteinases(MMP)and integrin alpha(v)beta3 in angiogenesis in vitro:absence of hemopexin C domain bioactivity,but membrane-Type 1-MMP and alpha(v)beta3 are critical[J]．Cancer Res,2005,65(20):9377-9387．

[14]Rude R K,Gruber H E,Norton H J,et al．Dietary magnesium reduction to 25%of nutrient requirement disrupts bone and mineral metabolism in the rat[J]．Bone,2005,37(2):211-219．

[15]Rude R K,Wei L,Norton H J,et al．TNF alpha receptor knockout in mice reduces adverse effects of magnesium deficiency on bone[J]．Growth Factors,2009,27(6):370-376．

[16]Buehler J,Chappuis P,Saffar J L,et al．Strontium ranelate inhibits bone resorption while maintaining bone formation in alveolar bone in monkeys(Macaca fascicularis)[J]．Bone,2001,29(2): 176-179．

[17]Pak C Y,Sakhaee K,Rubin C D,et al．Sustained-release sodium fluoride in the management of established postmenopausal osteoporosis[J]．Am J Med Sci,1997,313(1):23-32．

[18]Vestergaard P,Jorgensen N R,Schwarz P,et al．Effects of treatment with fluoride on bone mineral density and fracture risk--a meta-analysis[J]．Osteoporos Int,2008,19(3):257-268．

[19]Ringe J D,Kipshoven C,Co ster A,et al．Therapy of established postmenopausal osteoporosis with monofluorophosphate plus calcium:dose-related effects on bone density and fracture rate [J]．Osteoporos Int,1999,9(2):171-178．

[20]Alexandersen P,Riis B J,Christiansen C．Monofluorophosphate combined with hormone replacement therapy induces a synergistic effect on bone mass by dissociating bone formation and resorption in postmenopausal women:a randomized study[J]．J Clin Endocrinol Metab,1999,84(9):3013-3020．

[21]Schnitzler C M,Wing J R,Raal F J,et al．Fewer bone histomor-phometric abnormalities with intermittent than with continuous slow-release sodium fluoride therapy[J]．Osteoporos Int,1997, 7(4):376-389．

[22]Neer R M,Arnaud C D,Zanchetta J R,et al．Effect of parathyroid hormone(1-34)on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis[J]．N Engl J Med,2001, 344(19):1434-1441．

[23]Lems W F,Jacobs J W,Bijlsma J W,et al．Is addition of sodium fluoride to cyclical etidronate beneficial in the treatment of corticosteroid induced osteoporosis[J]?Ann Rheum Dis,1997,56(6): 357-363．

[24]Deeks E D,Dhillon S．Spotlight on strontium ranelate:in postmenopausalosteoporosis[J]．DrugsAging,2010,27(9):771-773．

2013-12-10）

（本文編輯：沈叔洪）

318000 臺州市立醫院骨科通信作者：郟舜杰，E-mail：2bdr@163.com