甲硝唑聯用頭孢曲松后飲酒致雙硫侖樣反應1例

曹麗榮

（淄博市中西醫結合醫院藥學部，山東淄博 255026）

甲硝唑聯用頭孢曲松后飲酒致雙硫侖樣反應1例

曹麗榮

（淄博市中西醫結合醫院藥學部，山東淄博 255026）

1例呼吸道感染合并牙齦腫痛患者，在甲硝唑聯用頭孢曲松治療期間飲酒后出現頭痛、頭暈、心悸、惡心、嘔吐、暈倒等雙硫侖樣反應，經地塞米松、納洛酮及其他對癥治療后癥狀緩解。

雙硫侖樣反應；甲硝唑；頭孢曲松

1948年哥本哈根的Jacobsen等人發現，作為橡膠的硫化催化劑雙硫侖被人體微量吸收后，能引起面部潮紅、頭痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困難等癥狀，尤其是在飲酒后癥狀會更加明顯。接觸雙硫侖后飲酒出現的癥狀稱為雙硫侖樣反應（disulfiram-like reaction），藥物雙硫侖樣反應多在用藥后飲酒發生[1]。藥物雙硫侖樣反應一般是在使用特定藥物之后飲酒發生，本文就藥師參與藥物雙硫侖樣反應的過程進行了報道和分析。

1 病例

患者，男，48歲，5天前因呼吸道感染合并牙齦腫痛就醫，門診開具甲硝唑注射液0.5 g，ivdrip，bid；頭孢曲松4 g，ivdrip，qd。兩種抗菌藥物聯合使用5天，病情明顯好轉。當日下午5點與朋友一起飲用白酒，約飲用3兩（150 m L），患者感頭痛、頭暈、心悸、惡心、嘔吐，起身時突然暈倒，于下午6點急送至我院急診科救治。查體：患者呈淺昏迷狀，血壓80/50 mmHg，心率145次/分，律齊，面部潮紅。患者家屬陳述可能是假酒中毒所致，急診科請臨床藥師會診。經臨床醫師和藥師詢問家屬發病過程，了解患者用藥史等情況，與患者一起飲酒的朋友并未表現出中毒癥狀。經了解，該患者平素酒量較大，經常飲用半斤以上白酒不醉，而該次飲用只有3兩白酒，且發病較急，從飲酒至患者暈倒不到30 m in，結合患者飲酒前用藥史，經臨床醫師和藥師分析病情，診為藥物雙硫侖樣反應。

2 救治過程

因該患者處于休克狀態，患者宜采取“V”型體位（頭足抬高15°），有利于改善呼吸和增加靜脈回流。保持呼吸道通暢，立即吸氧，4～6 L/m in；建立靜脈通道，保持補液通暢。如為清醒患者宜取平臥位，頭偏向一側，以防嘔吐物進入氣管。

藥師建議立即靜脈注射地塞米松10 mg。地塞米松具有抗炎、抗風濕、抗過敏的作用。地塞米松聯合其他藥物在雙硫侖樣反應的急救中，能獲得比單用其他藥物更好的臨床療效[2]。地塞米松可對抗應激反應，加速乙醇氧化，通過提高乙醛脫氫酶的活性迅速緩解癥狀。

因患者處于昏迷狀態，給予納洛酮。藥師經與醫師商討，立即給予納洛酮注射液0.8～1.2 mg，iv，續接納洛酮注射液2.0 mg＋5%葡萄糖注射液250 m L，ivdrip。納洛酮為阿片受體拮抗劑，能快速通過血腦屏障，快速改善乙醛對中樞的抑制，具有良好的催醒和改善呼吸的作用；可改善心肌能量代謝，促進乙醛在體內的轉化，有效對抗雙硫侖樣反應[3]。對于重癥患者，尤其休克患者尤為必要。為防止患者再次嘔吐，給予甲氧氯普胺10 mg，im，并予間羥胺10 mg，im以升壓。同時積極靜脈補液治療，靜脈給予維生素C、維生素B6、腺苷三磷酸（ATP）、輔酶A等藥物，進行營養支持治療。3小時后患者神志逐漸恢復，4小時后生命體征平穩，在急診繼續留觀，次日清晨出院。

3 分析

3.1 雙硫侖樣反應發生機制和臨床表現

乙醇進入體內后，先在肝臟內經乙醇脫氫酶作用轉化為乙醛，乙醛再經乙醛脫氫酶作用轉化為乙酸，乙酸進入枸櫞酸循環，最后轉變為水和二氧化碳排出。有的藥物可抑制肝臟中的乙醛脫氫酶，使乙醇在體內氧化為乙醛后，不能再繼續氧化分解，導致體內乙醛蓄積而產生一系列反應。乙醛與乙醇相比具有更高的毒性作用，可與體內一些蛋白質、磷脂、核酸等呈共價鍵結合，破壞這些物質，使其失去活性，從而引起機體的多種不適，表現出雙硫侖樣反應[4]。患者可出現無力、面部潮紅、眼結膜充血、頭頸部血管劇烈搏動或搏動性頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、心動過速，嚴重者出現低血壓、驚厥、昏迷、心肌梗死等癥狀。

3.2 引起雙硫侖樣反應的常用藥物

引起雙硫侖樣反應最常見的是頭孢菌素類藥物。頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢匹胺、頭孢美唑、頭孢米諾、拉氧頭孢、頭孢甲肟、頭孢孟多等可引起雙硫侖樣反應[5-7]，其中以頭孢哌酮致雙硫侖樣反應的報告最多、最敏感，如有患者在使用后吃酒心巧克力，甚至僅用酒精處理皮膚也會發生雙硫侖樣反應。

這些頭孢菌素類藥物在化學結構上共同的特點是在其母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）環的3位上有N-甲基硫代四唑基團（MTT）（頭孢曲松除外），具有與雙硫侖相同的雙硫結構，其與輔酶Ⅰ競爭乙醛脫氫酶的活性中心，可阻止乙醛繼續氧化，導致乙醛蓄積，從而引起雙硫侖樣反應[8]。頭孢曲松分子中并沒有MTT典型結構，但也可導致這一反應，可能與該藥分子結構中甲硫三嗪側鏈有關，其在中性溶液中水解及分子重排形成MTT[9]。

引起雙硫侖樣反應的其他藥物還有甲硝唑、替硝唑等硝咪唑類藥物[10]以及呋喃妥因、呋喃唑酮、氯霉素、酮康唑等藥物[11]。

4 小結

甲硝唑和頭孢曲松都是乙醛脫氫酶抑制劑，二者合用可引起嚴重藥物雙硫侖樣反應。因此，對于使用乙醛脫氫酶抑制劑的患者，藥物在體內消除需要一定時間，被抑制的乙醛脫氫酶恢復也需要一定時間，因此，建議在使用乙醛脫氫酶抑制劑期間及停藥后5～7天內，應避免飲酒或進食含酒精的制品、用酒精進行皮膚消毒或酒精擦浴等，尤其是患有心血管疾病、肝腎功能不全以及兒童、年老體弱的患者更應注意。在飲酒后12小時之內，不得使用乙醛脫氫酶抑制劑。

應注意藥物雙硫侖樣反應與酒精中毒的鑒別診斷。從癥狀上來看，兩者發病癥狀表現相似。但藥物雙硫侖樣反應患者有使用乙醛脫氫酶抑制劑的用藥史，即使患者飲用少量的酒精飲料，也會出現不適反應，且發病更快，在接診時了解患者平時的酒量也是診斷雙硫侖樣反應的重要依據；酒精中毒往往是患者在飲用了大量酒精飲料之后發生的，二者的救治方法在臨床上是一致的。

需要注意的是，有的藥物輔料中含有乙醇，如氫化可的松注射液（含乙醇50%）、尼莫地平注射液（含乙醇20%）、藿香正氣水（含乙醇40%～50%）等，與乙醛脫氫酶抑制劑合用可引起雙硫侖樣反應。李延華[12]報道1例患者靜脈輸注頭孢哌酮2.0 g＋0.9%氯化鈉注射液250 m L，qd，第3日輸注后，因發熱口服藿香正氣水，服用約半小時后出現氣促、胸悶、心率加快、面色潮紅、惡心、嘔吐、血壓下降等癥狀，診為雙硫侖樣反應。涂毅等[13]報道國產注射用茯立康唑與頭孢哌酮-舒巴坦合用引起雙硫侖樣反應2例，原因是國產茯立康唑專用溶劑為乙醇和丙二醇的混合物。在藥物臨床應用時，除了需要注意藥物本身的配伍禁忌及藥物相互作用外，還應關注其藥物輔料相互作用可能帶來的不良反應。

在靜脈使用可引起雙硫侖反應的藥物時，靜脈滴注開始不宜過快，并密切觀察，一旦發生反應立即停藥救治。

[1]鄒蘭科.抗微生物藥物致雙硫侖樣反應33例分析[J].中外醫學研究，2013，11（11）：110-111.

[2]張東利.地塞米松在雙硫侖樣反應急救治療中的臨床觀察及急救護理[J].中外健康文摘，2013，10（19）：251.

[3]羅義根，江勇，肖新明，等.納洛酮、地塞米松聯合丹參滴注液治療雙硫侖樣反應療效觀察[J].長江大學學報（自然版），2013，10 （21）：32-33，35.

[4]陳建華.抗過敏療法治療雙硫侖樣反應55例臨床觀察[J].黑龍江醫學，2012，36（2）：118-119.

[5]趙海，張青春，楊海.頭孢孟多酯引起雙硫侖樣反應1例[J].中國藥事，2013，27（10）：1107，1115.

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[9]楊忠文.頭孢曲松引發雙硫侖樣反應1例[J].中外醫學研究，2013，11（19）：82.

[10]劉尤軍，李成建，卜泉東.替硝唑所致雙硫侖樣反應文獻概述[J].中國藥物濫用防治雜志，2013，19（5）：294.

[11]陳宇，高紅麗，常連芳，等.藥物引起雙硫侖樣反應三例[J].中華心血管病雜志，2013，41（2）：171-172.

[12]李延華.藿香正氣水與頭孢菌素類藥物合用引起雙硫侖樣反應1例[J].中國現代藥物應用，2013，7（16）：164.

[13]涂毅，郭咸成，張玲莉.國產注射用茯立康唑與頭孢哌酮舒巴坦合用引起雙硫侖樣反應2例分析[J].中國藥師，2013，16 （10）：1577-1579.

One Case of Disulfiram-like Reaction Induced by the Combined Use of Metronidazole and Ceftriaxone after Drinking

Cao Liro（Pharmaceutical Department of Hospital of Traditional Chinese and Western Medicines of Zibo City，Shandong Zibo 255036，China）

One patient with respiratory tract infection and gingival swelling and pain got disulfiram-like reactions after drinking during the treatment by the combined use of metronidazole and ceftriaxone，the reactions included headache，dizziness，palpitation，nausea，vom iting and faint，etc.The symptoms were relieved after the symptomatic treatment was givenwith dexamethasoneand naloxone.

Disulfiram-like Reaction；Metronidazole；Ceftriaxone

10.3969/j.issn.1672-5433.2014.08.012

2014-02-25）

曹麗榮，女，副主任藥師。研究方向：藥事管理和臨床藥學。E-mail：caolirongyong@163.com