同卵雙胎女性一個Kallmann綜合征另一個正常1例報道

徐根兒 史婭萍 寧玉明

●病例報告

同卵雙胎女性一個Kallmann綜合征另一個正常1例報道

徐根兒 史婭萍 寧玉明

患者女，17歲。因“原發性閉經、嗅覺缺失”于2012年8月就診。查體：身高160cm，體重39.5kg，智力正常，發育狀況欠佳，第二性征未發育，自幼嗅覺完全缺失（實驗課無法分辨濃硫酸和鹽酸）。母親自然妊娠雙胎，經指紋圖譜證實系同卵雙胎。孿生姐姐于14歲月經初潮，經期規律，經量中等，身高160cm，體重43kg，無嗅覺缺失，身體發育良好，第二性征發育正常。父母及近三代無近親婚配，無類似疾病史。母親15歲月經初潮，無嗅覺缺失，孕期無藥物服用史，無有毒有害物質接觸史，無類似疾病家族史。出生史：孕39周時雙胎順產，兩嬰體重均為2 500g，孿生姐姐出生時無窒息，行人工喂養；患者出生時因新生兒重度窒息（Apgar評分不詳）住院治療1周，母乳喂養1年。雙胎生長發育期間，均無嚴重感染、中毒、損傷、手術、放射治療等病史。性激素測定：催乳素（PRL）128nmol/L，卵泡刺激素（FSH）0.64U/L，黃體生成素（LH）＜0.10U/L，雌二醇（E2）84.41pmol/L，孕酮（P）0.70nmol/L，睪酮（T）＜0.09nmol/L；促甲狀腺激素（TSH）、三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、生長激素水平在正常范圍；染色體核型分析：46XX；超聲檢查提示子宮大小25mm×21mm×15mm，內膜未顯示，左側卵巢14mm×11mm×10mm，右側卵巢15mm× 11mm×10mm；頭顱MRI顱內垂體及鞍區未見異常；垂體興奮試驗：促黃體激素釋放激素（LHRH）100mg溶于0.9%氯化鈉注射液5ml中，30s內靜脈注射完畢，注射前、注射后15、30、60、120、180min分別采血測定LH值，呈正常反應曲線，興奮試驗陽性。診斷：Kallmann綜合征。以雌、孕激素序貫療法治療3個月，每月有月經來潮，量少，行經2～3d。復查B超：子宮大小39mm×26mm×18mm，宮腔線可見，左側卵巢18mm×17mm×10mm，右側卵巢29mm× 23mm×11mm，繼續雌、孕激素序貫治療。孿生姐姐性激素6項、TSH、T3、T4、生長激素水平均在正常范圍內；染色體核型分析：46XX；超聲檢查提示子宮大小41mm× 40mm×30mm，左側卵巢22mm×21mm× 13mm，右側卵巢36mm×25mm×13mm，內膜2.5mm。

討論 Kallmann綜合征是一種罕見的先天性生殖內分泌疾病，男女均可發病，男性發病率約為1/10 000，女性發病率約1/ 50 000[1]。其遺傳形式可為X染色體連鎖的隱性遺傳、常染色體顯性遺傳或常染色體隱性遺傳。多為散發病例，多數在青春期后才被發覺。主要表現為青春期延遲，第二性征未發育，生殖器官為幼稚型，常伴有嗅覺障礙及先天性耳聾等異常，染色體核型正常，低促性腺激素水平[2]，Kallmann綜合征還可合并其他系統的異常或畸形。該疾病的診斷和鑒別診斷主要依靠染色體核型分析、性激素檢測、促性腺激素釋放激素（GnRH）興奮試驗和MRI檢查[3]。

發病原因尚不清楚，迄今為止已經確認的6個致病基因均在GnRH神經細胞的遷移和嗅覺神經的形成過程中具有重要作用。按照發現的時間順序分別被命名為KAL1-KAL6。盡管如此，目前僅30%的患者可檢測到存在上述基因突變，大部分患者的致病基因仍不清楚[4]。關于Kallmann綜合征的發病機制，目前認為有以下幾種可能：（1）外側嗅束分支的缺失導致嗅覺喪失；（2）下丘腦GnRH神經細胞的缺失導致特發性低促性腺激素性性腺功能減退（IHH）；（3）嗅覺軸突和嗅球間缺乏主要的接觸而導致嗅覺喪失；（4）新生兒期中樞神經系統的損傷、缺氧等因素引起下丘腦和腺垂體功能減退癥而導致性器官發育不良等[4]。

關于同卵雙胎Kallmann綜合征的案例報道國內很少見，國外有過幾例。Hipkin等[5]曾報道1例20歲的男性患者，呈現性發育缺失，同時無嗅覺功能。生化輔助檢查提示性腺功能減退，診斷為Kallmann綜合征。這位患者的同卵雙胎兄弟有正常的青春期發育行為且血清睪酮和促性腺激素水平正常，而兩者均嗅覺失常。該同卵雙胎的父母及姐姐生長發育均正常，嗅覺功能均正常。Hermanussen等[6]曾報道過類似病例，1例16歲女性患者青春期發育遲緩且伴有完全嗅覺喪失，其同卵雙胎姐妹月經初潮正常但嗅覺也完全喪失。Matsuo等[7]也報道過同卵雙胎Kallmann綜合征有不同的臨床表現。Chang等[8]曾報道有一對雙胎女性患者由于促性腺激素缺乏癥導致閉經和缺乏女性第二性征，且均患有色素性視網膜炎。Genz等[9]也曾報道同卵雙胎兄弟在性腺發育不全的同時患有精神分裂癥。而Kissel等[10]曾報道單卵雙胎女性患者嗅覺喪失的同時伴有帕金森病。綜合以上病例，同卵雙胎患者的發病可出現三種情況：表型相同、部分相同或完全不同。

依據目前Kallmann綜合征發病機制的研究進展，結合以上各種同卵雙胎病例報道，筆者分析認為，Kallmann綜合征的發病可能是遺傳因素和必要的環境因素共同作用的結果。同卵雙胎有相同的遺傳基因，理論上講應該可通過家系分析和基因突變來確定Kallmann綜合征患者，但表型缺陷與相應的基因突變間缺乏特異性聯系的證據。上述同卵雙胎病例的不同臨床表現可以用胚胎到新生兒期發育的生理和病理過程對大腦功能的影響來解釋。胎兒期對不利因素極敏感，大腦受損使得功能受影響甚至缺失，可以導致雙胎中一個病變而另一個正常，兩者的大腦也可能受到相同或不完全相同的影響。與雙卵雙胎不同，同卵雙胎還可能因胎兒間輸血導致輸血胎兒缺血缺氧影響大腦功能，使同卵雙胎有不同的表現。分娩過程的缺氧、窒息和產傷也可導致同卵雙胎的表現不同或不完全相同。新生兒期疾病如高熱驚厥、感染等也可能影響大腦功能。一般來說，同卵雙胎有相同的表現那么受遺傳影響為主，不同的表現則受外界影響更大，這可以解釋僅30%的患者可檢測到上述基因突變，大部分患者的致病基因仍不清楚，也可以解釋許多病例報道中同卵雙胎中有完全不同的表型，有部分相同的表型，也有完全相同的表型。

早期的中樞神經系統損傷為Kallmann綜合征發病的環境因素。本文中患者出生時有重度窒息史，符合Kallmann綜合征的發病機制。但在國內外有關病例報道中，回顧分析患者新生兒期中樞神經系統損傷、缺氧等病史的較少見，原因可能與多數學者的研究主要針對分子生物學等遺傳因素，而缺乏對誘因的探討有關。國內王中英等[11]報道的1例Kallmann綜合征患者，對其出生史、喂養史和新生兒生長發育史等有詳細記錄，其中就包括新生兒窒息史。

Kallmann綜合征表現為IHH的基礎上伴或不伴有各類局限性大腦功能缺陷癥狀，其發病與遺傳因素和必要的環境因素共同作用有關，環境因素包括胎兒時期大腦受損、新生兒期中樞神經系統的損傷等因素。建議對Kallmann綜合征患者詳細詢問其母親妊娠分娩史、喂養史、新生兒生長發育和疾病史，結合基因分析，有助于對其病因和發病機制有更深入的了解。

[1]廖鞏,莫朝暉．內分泌學[M]．2版．北京：人民衛生出版社,2007：433．

[2] 蔡大勇,邵加慶．Kallmann綜合征新進展[J]．醫學研究生學報,2010,23(12)：1306-1308．

[3] 郝麗君,崔英霞,王云華,等．Kallmann綜合征的診斷與鑒別診斷[J]．中國男科學雜志, 2005,11(10)：765-769．

[4] 田勍,王海寧,林稚雅,等．Kallmann綜合征的分子遺傳學和臨床研究進展[J]．中華醫學雜志,2011,91(30)：2153-2155．

[5] Hipkin L J,Casson I F,Davis J C．Identical twins discordant for Kallmann's syndrome[J]．J Med Genet,1990,27(3)：198-199．

[6]Hermanussen M,Sippell W G．Heterogeneity of Kalimann's syndrome[J]．Clin Genet,1985,28(8)：106-111．

[7]Matsuo T,Okamoto S,Lzumi Y,et al．A novel mutation of the KAL1 gene in monozygotic twins with Kallmann syndrome[J]．Eur J Endocrinol,2000,143(12)：783-787．

[8]Chang R J,Davidson B J,Carlson H E, et al．Hypogonadotropic hypogonadism associated with retinitis pigmentosa in a female sibship：evidence for gonadotropindeficiency[J]．J Clin Endocrinol Metab, 1981,53(12)：1179-1185．

[9]Genz A,Lossner C,Krüger E．Monozygotic twins with schizoform psychosis and hypothalamic-induced hypogonadotropic hypogonadism[J]．Psychiatr Neurol Med Psvchol(Leipzig),1987,39(4)：209-215．

[10] Kissel P,Andre J M．Parkinson's disease and anosmia in monozygotic twin sisters[J]．J Genet Hum,1976,24(6)：113-117．

[11] 王中英,王克志．卡爾曼綜合征-家系報道[J]．醫學綜述,2007,10(10)：F0002．

2012-09-09）

（本文編輯：胥昀）

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