周細(xì)胞參與嬰幼兒血管瘤消退機(jī)制的研究進(jìn)展

趙哲媛 綜述 郭亮 審校

周細(xì)胞參與嬰幼兒血管瘤消退機(jī)制的研究進(jìn)展

趙哲媛 綜述 郭亮 審校

嬰幼兒血管瘤是兒童期最常見的腫瘤，具有特殊的自然周期。周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞共同參與其發(fā)生、發(fā)展與消退的演變過程。本文通過總結(jié)周細(xì)胞的來源、分化，及其與內(nèi)皮細(xì)胞的關(guān)系，對周細(xì)胞在嬰幼兒血管瘤消退過程中的作用進(jìn)行綜述。

嬰幼兒血管瘤周細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞間充質(zhì)干細(xì)胞

嬰幼兒血管瘤（Infantile hemangiomas，IH）是兒童期最常見的先天性良性腫瘤[1]，多表現(xiàn)為孤立的、界限清楚的團(tuán)塊，具有特殊的自然病程，即增殖期、消退期和消退完成期[2]。嬰幼兒血管瘤的發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，主要有遺傳和基因突變、胎盤和絨毛膜異位、內(nèi)皮祖細(xì)胞或干細(xì)胞學(xué)說等，其發(fā)生可能與某種基因變異導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞過度和異常增殖有關(guān)[3]。但嬰幼兒血管瘤不是單純的血管內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤，周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞共同參與了血管瘤發(fā)生、發(fā)展與消退的過程。

1 嬰幼兒血管瘤病程特點(diǎn)

在IH的快速增殖期[4]，鏡下見到大量緊密堆積的內(nèi)皮細(xì)胞（Endothelial cell，EC）團(tuán)，形狀不規(guī)則，界限清楚，膨脹性外向生長，內(nèi)有逐漸增多的微血管，微血管周圍有多層不成熟周細(xì)胞包繞；消退期時，瘤體逐漸縮小，鏡下可見內(nèi)皮細(xì)胞團(tuán)塊界限疏松模糊，團(tuán)塊間間隔增多，形成密集微血管團(tuán)，周圍可見少量周細(xì)胞包繞。最終原團(tuán)塊處微血管大量閉塞消失，代之以纖維脂肪組織為主[5]。

2 周細(xì)胞

鏡下所觀察到的周細(xì)胞又稱壁細(xì)胞，是一種血管壁細(xì)胞，位于微血管系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞基底膜側(cè)，通過α-SMA染色可有效識別[6]。大量的實(shí)驗(yàn)證明，周細(xì)胞在調(diào)節(jié)血管生成、成熟及重塑中發(fā)揮著重要作用[7-9]。

2.1 周細(xì)胞來源

周細(xì)胞的來源尚存爭議。有研究認(rèn)為，周細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞屬同一細(xì)胞系，體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)周細(xì)胞具有肌源性表型[10]，而Osaki等[11]則認(rèn)為周細(xì)胞由內(nèi)皮細(xì)胞分化而來，在新生血管形成期間骨髓來源細(xì)胞可能是周細(xì)胞的前體，且參與血管形成[12]。Crisan等[10]從骨骼肌、胰腺、胎盤、脂肪等多種組織中檢測到周細(xì)胞，表達(dá)CDl46、NG2和PDGF-Rb，不表達(dá)造血、內(nèi)皮和肌源性細(xì)胞標(biāo)記物。這些周細(xì)胞具有MSCs的典型生物學(xué)特征：具有向成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和軟骨細(xì)胞分化的潛能。因此，多數(shù)研究認(rèn)為周細(xì)胞是一種原始的間充質(zhì)干細(xì)胞，具有多種分化潛能。

2.2 周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞

周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞一起構(gòu)成微血管或組織間隙的屏障[13]。毛細(xì)血管壁由內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞兩種細(xì)胞構(gòu)成。通常內(nèi)皮細(xì)胞圍繞成血管管腔，周細(xì)胞則由基底膜包繞，緊靠內(nèi)皮細(xì)胞。兩者通過3種不同方式的連接，對血管的形成、穩(wěn)定及滲透性等具有重要作用[14-15]。

大量的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間主要存在以下幾種信號通路。

TGF-β信號通路：起始于血管內(nèi)皮的TGF-β信號通路的激活取決于內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞之間的相互接觸，可作用于周細(xì)胞的分化；TGF-β、ALK1（Activin receptor-like kinase1，活化受體素樣激酶1）和TGF-β/ALK5信號之間的平衡，決定了血管內(nèi)皮細(xì)胞TGF-β的信號效應(yīng)[16]。

Angiopoietin-Tie2信號通路：Tie2敲除的小鼠，血管缺乏血管壁細(xì)胞；人Tie2基因突變后，血管平滑肌分布不均或缺乏，造成靜脈形成異常；說明Tie2參與周細(xì)胞的招募過程[17]。

PDGF-B/PDGFR-β信號通路：由出牙的尖端細(xì)胞合成和分泌，硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPG）與PDGF-B結(jié)合，使PDGF-B主要分布于發(fā)育或新生的血管附近。周細(xì)胞表達(dá)PDGFR-β，增生、遷移與存活則依賴PDGF-B，一旦血管周圍細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞接觸并形成緊密連接，則可產(chǎn)生血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生抑制信號，進(jìn)而促進(jìn)血管成熟穩(wěn)定[18]。

S1PR1信號通路：SIP經(jīng)G蛋白偶聯(lián)受體S1P1-5，可介導(dǎo)多種生物學(xué)行為，其中受體S1P1對血管瘤成熟最為重要[19]。內(nèi)皮細(xì)胞S1P1缺失的胚胎，表現(xiàn)為血管成熟不良，即血管平滑肌細(xì)胞包繞血管不全，內(nèi)皮細(xì)胞排列不連續(xù)，繼而廣泛出血至胚胎死亡[20]。通過這些信號通路，加強(qiáng)了周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的信號傳遞，共同參與微血管形成、成熟與消退。

3 周細(xì)胞與血管瘤消退

增生早期嬰幼兒血管瘤組織中，微血管周圍有多層周細(xì)胞包繞，增生晚期的微血管周圍只有少數(shù)周細(xì)胞。進(jìn)入消退期，隨著微血管的閉塞消失，血管瘤周細(xì)胞也逐漸消失，提示在血管瘤消退過程中，周細(xì)胞大量凋亡并最終消失[4]。

實(shí)驗(yàn)證實(shí)，血管瘤周細(xì)胞可分泌VEGF，通過旁分泌機(jī)制刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并通過自分泌機(jī)制刺激自身增殖[11]。另有研究表明，血管瘤周細(xì)胞表達(dá)PCNA、bFGF和VEGF[9]。增生早期和中期，周細(xì)胞迅速增殖，與內(nèi)皮細(xì)胞共同進(jìn)行微血管發(fā)生，血管瘤中微血管數(shù)量迅速增多，導(dǎo)致血管瘤體積迅速增大。從增生晚期開始，周細(xì)胞大量凋亡，直至形成微血管團(tuán)結(jié)構(gòu)；消退期，微血管壁的周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞繼續(xù)凋亡，微血管微血管逐漸閉塞消失，并被纖維脂肪組織代替。

有研究表明，增殖期及消退期血管瘤中可獲得MSCs，周細(xì)胞具有類似于間充質(zhì)干細(xì)胞的特征，可誘導(dǎo)分化為脂肪細(xì)胞等[21]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，周細(xì)胞中能抑制脂肪前體細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化的Pref-1高表達(dá)，同時觀察到消亡期瘤體內(nèi)主要為內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，而瘤體間質(zhì)較少凋亡，纖維脂肪組織沉積于血管周圍[22]。這些研究提示，嬰幼兒血管瘤中周細(xì)胞可能是脂肪前體細(xì)胞，而消退期中的脂肪細(xì)胞可能來源于瘤體內(nèi)周細(xì)胞。

內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞接觸后，可通過wnt信號途徑抑制周細(xì)胞向脂肪分化[23]。消退期中，瘤體的大量血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，纖維脂肪組織沉積在管腔周圍，瘤體間質(zhì)發(fā)生凋亡較少，并且血管瘤變過程也發(fā)現(xiàn)了wnt信號系統(tǒng)的參與[24]。結(jié)果進(jìn)一步提示，消退期血管瘤的脂肪組織可能來源于瘤內(nèi)的周細(xì)胞。

4 展望

腫瘤的發(fā)生發(fā)展離不開新生血管，新生血管的形成通常有周細(xì)胞的參與。腫瘤組織可能釋放了某些因子，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞參與了該過程。嬰幼兒血管瘤的消退，也可能是內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞共同作用的結(jié)果。內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞的增殖和凋亡、微血管的形成和消失，共同主導(dǎo)了嬰幼兒血管瘤的病理演變過程。

臨床上應(yīng)用于治療的一線藥物為普萘洛爾，作用機(jī)制尚不完全清楚[25]。最近的研究表明，普萘洛爾誘導(dǎo)嬰幼兒血管瘤消退也可能與周細(xì)胞有關(guān)[26]。周細(xì)胞與血管瘤消退相關(guān)性的研究，提示我們是否可通過抑制周細(xì)胞分泌VEGF、bFGF，降低血管瘤的成血管能力，或促使周細(xì)胞向脂肪組織前體分化而刺激血管瘤的消退，從而拓展治療思路以獲得滿意的療效。

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The Mechanism of Perictes in the Fading of Infantile Hemangioma

ZHAO Zheyuan,GUO Liang.
1 Department of Burn and Plastic Surgery,Luoyang Central Hospital,Zhengzhou 471009,China;2 Union Hospital,Tongji Medical College,Huazhong U-niversity of Science and Technology,Wuhan 430022,China.Corresponding anthor:Guo Liang(E-mail:guolps@sina.com).

【Summary】As the most common benign tumor of infancy,infantile hemangioma has its special evolution process.Endotheile cells,as well as perictes play important roles in the occurrence,development and resolution of the infantile hemangioma.In this article,by summarizing the source and diferentitation of perictes,and its relationship with endotheile cells,the mechanism of perictes in the fading of infantile hemangioma was reviewed.

Infantile hemangioma;Perictes;Endotheile cells;Mesenchymal stem cells

R732.2

B

1673－0364（2014）04－0222－03

471009河南省鄭州市鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院燒傷整形科（趙哲媛）；430022湖北省武漢市華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院（郭亮）。

郭亮（E-mail：guolps@sina.com）。

10.3969/j.issn.1673-0364.2014.04.014