脂肪間充質干細胞治療皮膚老化的研究進展
2014-01-23 10:08:42劉美辰綜述劉霞肖苒曹誼林審校
組織工程與重建外科雜志 2014年4期
劉美辰 綜述 劉霞 肖苒 曹誼林審校
脂肪間充質干細胞治療皮膚老化的研究進展
劉美辰 綜述 劉霞 肖苒 曹誼林審校
脂肪間充質干細胞（Adipose-Derived Stem Cells，ADSC）是來源于脂肪組織的多能干細胞，具有自我更新和多向分化能力，并能分泌多種生物活性因子，在組織損傷、修復方面蘊含著廣闊的應用前景。近年來，ADSC在抗皮膚老化方面的作用也被證實。本文就ADSCs在皮膚抗皺、美白、促進毛發再生、增強組織修復能力等方面的研究現況進行綜述。
脂肪間充質干細胞皮膚老化旁分泌抗氧化
皮膚老化是由多種因素共同作用而導致的皮膚衰老現象。皮膚的老化不僅影響美觀，而還可引起皮膚疾病。目前，針對皮膚老化的治療手段繁多，但是療效不顯著、不良反應多、患者依從性差，需探索更全面、安全和可靠的治療方法。
從皮下脂肪組織中分離純化得到的脂肪間充質干細胞（Adipose-derived stem cells，ADSC）具有自我更新能力和多向分化潛能，并能分泌多種生物活性因子，可幫助修復損傷的心肌、神經、腎臟和關節軟骨等器官組織[1]。ADSC抗皮膚老化的作用也初步獲得實驗支持，并且證實干細胞的旁分泌功能是其發揮作用的主要方式。本文基于目前基礎及臨床的一些實驗研究結果，從抗皺、美白、促進毛發再生和增強組織修復能力幾個方面，對ADSC的抗皮膚老化功能進行綜述。
1 皮膚老化
1.1 皮膚老化的分類
皮膚老化是內源性及外源性因素共同作用而導致的皮膚衰老現象[2]，表現為皮膚變薄松弛、干燥粗糙、彈性變差、皺紋形成、局部色素過度沉著及毛細血管擴張。內源性因素包括遺傳因素和不可抗力因素（如重力、內分泌和免疫功能隨機體衰老的改變），其引起的皮膚老化是不可控制的，也稱自然老化。而紫外線照射（光老化）、風吹、吸煙、高糖飲食和接觸有害化學物質等造成的皮膚結構的顯著變化，則屬于皮膚的外源性老化。這兩種因素造成皮膚改變的特征有明顯區別。內源性皮膚老化表現為紋理細密，質地平滑，膚色均一，缺乏彈性和皮膚松弛；外源性皮膚老化表現為皺紋粗糙，質地不平整，膚色灰黃、伴斑駁的色素沉著改變，彈性組織變性，以及毛細血管擴張等[3]。
1.2 老化皮膚的組織學改變及其病理機制
1.2.1 皮膚變薄，膠原含量減少
老化皮膚的表皮和真皮有序結構缺失，表皮角變平，表皮下基底帶Ⅳ型和Ⅶ型膠原減少。真皮厚度降低，Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原含量減少，成纖維細胞增殖能力減弱。
當皮膚長期暴露于紫外線下，生成的活性氧簇（Reactive oxygen species，ROS）[4-5]會增強活化蛋白1（Active protein-1，AP-1）和核因子κB（Nucleur factor-κB，NF-κB）與基因結合的能力，會使TGF-β1調節的基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）和金屬蛋白酶組織抑制劑（Tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）平衡打破，基質溶解因子（MMP-7）、巨噬細胞金屬彈性蛋白酶（MMP-12）及明膠酶（MMP-2
和MMP-9）合成增加，導致膠原降解、皮膚退化[6-7]。
1.2.2 彈性回縮力下降，彈性組織變性
自然老化皮膚細胞外基質普遍減少，彈性蛋白含量降低。外源性老化皮膚主要表現為彈性組織變性，彈性纖維增多增粗、卷曲、扭結，形成無定形、顆粒狀物質，排列紊亂或聚集成團，沉積在真皮組織中[8]，類彈性蛋白染色樣組織增加[9]。
紫外線可通過多種途徑使皮膚組織中產生大量ROS，ROS可通過促使彈性蛋白（原）基因啟動子激活來上調彈性蛋白（原）基因表達。此外，紫外線還可通過誘導皮膚組織中轉化生長因子β1（Transforming growth factor β1，TGF－β1）的表達上調彈性蛋白（原）基因的表達。可溶狀態的彈性蛋白原可誘導MMP-1的活性增強，導致彈性蛋白增多變形。
1.2.3 不均勻色素沉著
不均勻的色素沉著是老化皮膚，尤其是光老化皮膚的顯著特征[10]。在上皮細胞的基底層，多達10%的細胞能夠產生黑色素。在黑色素合成過程中，酪氨酸酶為其限速酶。酪氨酸酶催化3種不同的反應：酪氨酸羥基化生成左旋多巴（L-dopa），L-dopa氧化生成多巴醌，多巴醌再經過一系列復雜的反應生成黑色素[11]。紫外線照射會增強酪氨酸酶的活性，促進黑色素合成。小眼畸形轉錄因子（Microphthalmia-associated transcription factor，MITF）調控黑素細胞的增殖和黑素原的生成，是酪氨酸和酪氨酸相關酶的主要調節因子。許多藥物都是通過抑制上述重要蛋白分子的合成而達到皮膚美白效果。
1.2.4 毛發稀疏
毛發是皮膚的附屬器官，終身保持周期性生長和自我更新。毛囊中的干細胞不斷增殖分化，維持這種動態平衡。隨著年齡增長，皮膚發生老化時毛囊干細胞所處的靜止期延長，毛發生長減慢，甚至脫落造成毛發稀疏[12]。
1.3 皮膚老化治療方式
目前，針對皮膚老化的治療手段包括手術和非手術治療。手術治療包括除皺術、下瞼袋切除術、組織填充術等。非手術治療主要包括激光和強脈沖光治療、射頻治療、等離子治療、肉毒素注射和化學剝脫等。
各種治療方式都有其優缺點，比如激光和強脈沖光可顯著改善色素異常、皺紋，但術后恢復期漫長，而且不當的治療可能導致嚴重不良反應（包括瘢痕形成、延遲性紅斑、水腫等）；射頻通過熱能介導真皮加熱促進膠原再生，但其不依賴色素團，故對色素沉著沒有治療作用；肉毒素注射主要用于動態性皺紋的治療，但其作用時間有限，需要多次重復注射；化學剝脫在造成皮膚損傷的基礎上刺激組織再生，可治療皮膚色素性病變，改善皮膚紋理，但治療過程較為痛苦；手術治療只能改善局部的皮膚松弛，無法從根本上改善皮膚狀態。
組織填充術所用材料，可根據填充效果維持的時間長短，分為短暫性填充劑和永久性填充劑。短暫性填充劑包括膠原、透明質酸、藻酸鹽和羥基磷灰石，隨著在體內的代謝消除，組織填充的效果也逐漸減弱直至消失。
自體脂肪組織是目前臨床常用的長效組織填充材料，不僅容易獲得，而且填充效果持久，無排異反應，可用于治療凹陷瘢痕和較深的皺紋，還可明顯改善皮膚質地，但脂肪組織移植會導致皮下脂肪容積的擴增。脂肪組織中的ADSC對于維持脂肪組織的存活更新起到至關重要的作用[13]。因此，單純使用ADSC治療皮膚老化的可行性，成為目前研究的熱點。
2ADSC抗皮膚老化的作用及機制
ADSC是來源于脂肪組織的間充質干細胞，流式細胞儀檢測其主要表面標記物CD105(+)、CD73(+)、CD90(+)、CD44 (+)、CD29(+)、CD106(-)、CD31(-)、CD45(-)、CD34(-)[14]，符合間充質干細胞的表達特點。ADSC來源廣泛，取材方便，可以從吸脂術獲得的脂肪組織中提取，其提取效率比骨髓間充質干細胞（Bone marrow stem cells，BMSCs）高40倍[15]，并且體外培養條件下增殖速率更快[16]；具有多向分化能力，在不同的誘導方案下可以向脂肪細胞、成骨細胞、軟骨細胞、心肌細胞，甚至神經細胞分化；具有低免疫原性，不引起宿主免疫排斥反應。因此，ADSC是理想的干細胞來源之一。目前臨床Ⅰ期和Ⅱ期實驗都證明，ADSC在心、直腸、乳腺等多種器官損傷修復中的應用是安全、有效和可行的[17-19]，而且已證實ADSC具有促進皮膚再生修復的作用。
干細胞促進組織再生的機制包括分化和旁分泌兩方面的作用。分化機制認為，幼稚的干細胞遷移到損傷部位，分化為與受區細胞相似表型的細胞，通過移植替代修復受損組織；旁分泌機制認為，干細胞分泌的生長因子、細胞因子和趨化因子影響受區多種細胞的存活、增殖、遷移和基因表達，而且作用效果有組織特異性。目前的研究認為，由于干細胞移植后成活率較低，干細胞通過分化發揮替代修復的作用有限[20]。數天甚至數小時內短暫而明顯的抗炎和促進增殖作用，很難用干細胞的分化修復來解釋[21]。此外，無細胞條件培養基具有改善受損組織功能的作用，同樣也支持干細胞的旁分泌機制[22]。大量研究表明，相比組織構建，干細胞通過復雜的旁分泌功能促進組織再生的作用可能更為關鍵。
ADSC分泌的生物活性因子種類繁多。培養脂肪間充質干細胞的條件培養基（Adipose-derived stem cells conditioned medium，ADSC-CM）中含有VEGF、IGF、TGF-β1、bFGF、EGF和KGF等多種活性成分[23]。
在ADSC-CM中還檢測到多種抗氧化物質，包括IGF、IL-6、超氧化物歧化酶2（Superoxide dismutase 2，SOD2）和肝細胞生長因子（Hepatocyte growth factor，HGF），對機體多種組織器官有抗氧化保護作用。例如，IGF可以保護成纖維細胞和腸上皮細胞免受自由基損傷[24-25]；HGF保護視網膜色素上皮免受由于谷胱甘肽減少造成的氧化損傷[26]；白介素-6（Interleukin-6，IL-6）可以減少過氧化氫造成的細胞死亡[27]。
因此，目前研究認為，ADSC主要通過旁分泌的作用方式，分泌大量活性細胞因子，從而產生抗組織老化的作用。
2.1 抗皺
人真皮成纖維細胞（Human dermal fibroblast，hDF）通過分泌細胞外基質蛋白及多種細胞因子，在維持皮膚完整性方面發揮重要作用[28]。hDF數量減少、合成功能下降會導致皮膚變薄、皺紋增多。自體hDF體外培養后用于細胞治療，可以改善皮膚皺紋。因此，增加老化皮膚hDF數量，并改善hDF的
合成功能，是治療皮膚皺紋的關鍵。
通過ELISA檢測發現，ADSC-CM中含有IL-6、IL-8、MCP-1、VEGF、TGF-β和HGF，這些因子具有抗氧化保護作用，可減輕叔丁基過氧化氫（Tert-butyl hydroperoside，tbOOH）誘導產生的自由基損傷。用ADSC-CM培養hDF可以逆轉UVB照射后出現的hDF凋亡。hDF中的主要抗氧化酶SOD和谷胱甘肽過氧化物酶的活性都升高。細胞周期檢測也發現ROS誘導的凋亡細胞數量減少[29]。對于UVB照射引起的皮膚老化，應用ADSC對無毛鼠進行皮內注射，發現可以促進hDF增殖和遷移，并促進Ⅰ型膠原的合成，降低hDF中基質金屬蛋白酶的含量，從而增加真皮膠原含量[30]。臨床試驗表明，人眼周老化皮膚皮內注射含有20%～30%ADSCs的脂肪組織提取細胞，2個月后眼周魚尾紋有明顯改善。超聲譜儀檢查見該部分皮膚組織真皮層增厚[31]。進一步追蹤注射入皮內的ADSCs去向，發現絕大多數ADSCs已消失。但CD31和NG2免疫熒光染色顯示，ADSCs皮內注射后血管生成增加[32]。
因此，綜合上述兩方面推斷，ADSC除皺作用的可能機制是：①老化皮膚內移植的ADSCs分泌抗凋亡和促有絲分裂因子，作用于皮膚成纖維細胞，促進其更新和增殖；②ADSC通過旁分泌作用，生成各種細胞因子，調節細胞外基質重塑，血管生成，抑制氧化損傷[33]。
2.2 美白
光老化皮膚表現為皮膚粗糙、不規則色素沉著和毛細血管擴張。在亞洲人中，光老化主要表現為局部色素沉著而非皺紋加深[34]。抗氧化劑抑制某些促黑色素合成物質的產生，并且干擾色素沉積和黑素體轉運。除此以外，許多生物活性物質，包括白介素、干擾素、生長因子、維生素等，也參與了損傷、紫外線照射或其他刺激因素作用下的黑色素生成的調控[11]。用ADSC-CM培養黑色素B16細胞，結果發現ADSC-CM中的TGF-β1能夠降低酪氨酸酶的活性并減少酪氨酸酶的合成，減少黑色素的產生[35]。此外，有研究認為，TGF-β1可干擾黑素小體的成熟及轉運，同樣會產生減淡色素的作用[36]。ADSC-CM中的IL-6在轉錄水平調控MITF，也起到抗黑色素形成的作用。將ADSC懸液注射到C57BL/6鼠耳背皮內后，再接受2 d的UVB照射，組織切片Fontana–Masson、HMB-45染色，結果實驗組比對照組黑色素合成減少[37]。因此，ADSC通過分泌抗氧化物質和其他的細胞因子可起到皮膚美白作用。
2.3 增強皮膚修復能力
研究表明，光老化造成的皮膚損傷與慢性難愈傷口的病理改變相似[3，38]。真皮細胞外基質的膠原成分是皮膚張力和彈性回縮力的結構基礎，其改變會導致光老化和創口難愈。恢復老化皮膚組織自我修復能力的關鍵是促進成纖維細胞合成Ⅰ型和Ⅲ型膠原，重塑致密規律排列的膠原組織。研究證實，在損傷區皮膚中，ADSC可分泌多種細胞因子和生長因子[39]，募集巨噬細胞，促進肉芽組織和血管生成[40]，并向內皮細胞和表皮細胞分化[41]。但最主要的作用還是激活成纖維細胞促進傷口愈合[42]。無論是兩種細胞接觸培養，還是通過ADSC-CM對成纖維細胞進行培養，都可以促進成纖維細胞的增殖。此外，ADSC還可以促進真皮成纖維細胞分泌Ⅰ型膠原，在體外模型中促進成纖維細胞向空隙遷移。盡管有研究表明，ADSC可在受區分化進行組織替代，但療效主要依靠分泌到培養基中的細胞因子，如bFGF、KGF、TGF-β1、HGF、VEGF等，以促進關鍵組織細胞的再生；并且，ADSCs-CM中的趨化因子可促進多種重要細胞遷移至受區，加速損傷修復。動物體內實驗同樣證實，ADSC或ADSC-CM可明顯縮小傷口面積，加速表皮再生；同時，也可改善放射性損傷造成的皮膚萎縮[14]。
體外在低氧狀態下培養ADSC，發現其促進損傷修復的作用增強。mRNA水平檢測顯示，低氧增強了VEGF和bFGF的分泌，是低氧狀態下ADSC促損傷愈合作用增強的原因[43]。
2.4 促進毛發再生
研究表明，多種生長因子可以促進毛發的生長[44]。酶聯免疫吸附法和蛋白質組學檢測到ADSC可以分泌IGF結合前體蛋白、PDGF、KGF、VEGF和纖連蛋白等[29]，這些因子具有促進毛發生長的作用[45]。ADSC-CM培養，可使真皮乳頭細胞的增殖能力增強，更多毛囊進入生長期，代表增殖能力的信號蛋白pAkt、pErk表達增高。適量濃度的ADSC-CM能夠加速體外培養的毛發生長。體內動物實驗中，皮內注射ADSCs或是皮膚外涂抹ADSC-CM，都有明顯促進毛發再生的效果[46]。
3 應用ADSC治療皮膚老化面臨的問題及前景
目前，通過體外及動物實驗已證實了ADSC及其分泌的細胞因子在抗皮膚老化方面的作用，但臨床研究僅限于病例報道，治療的安全性和可靠性還需大量的臨床試驗來證實。應用自體ADSC會使機體受到額外損傷，而且干細胞在體外擴增會出現老化，影響治療效果。在證實ADSC分泌的因子具有抗皮膚老化作用的前提下，開發利用這些細胞因子來達到臨床應用的目的，可能是一種更為可行的方法。因此，將培養基中的細胞因子提純并制成外用藥物，將提高ADSC用于皮膚保健的可行性。美國食品藥品監督局最近指出，來自血管基質成分（Stromal vascular fraction，SVF）的自體ADSC在分離過程中使用了膠原酶，因此被認為屬于藥物，應受到規范管理。因此，應用ADSC或其分泌的因子來治療皮膚老化，都需進一步的實驗及臨床試驗來論證可行性和安全性。
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The Role of Adipose-derived Stem Cells in Skin Aging Treatment
【Summary】Adipose-derived stem cells(ADSC),cating in fat tissue,pluripotent mesenchymal stem cells which display the ability of self-renewal and multi-lineage differentiation and can secrete a variety of biological activity factors,having broad application prospects in regenerative medicine.Recently,diverse rejuvenation effects of ADSCs on skin have been demonstrated.The role of ADSCs in anti-wrinkle,whitening,promoting hair regeneration,improving the ability of tissue repair were reviewed in this paper.
Adipose-derived stem cells;Skin aging;Paracrine;Antioxidant
Q813.1+1
B
1673－0364（2014）04－0236－04
100144北京市中國醫學科學院整形外科醫院研究中心。
肖苒（E-mail：xiaoran@pumc.edu.cn）；曹誼林（E-mail：yilincao@yahoo.com）。
2014年5月7日；
2014年6月20日）
10.3969/j.issn.1673-0364.2014.04.018
