33例抗菌藥物致藥物熱的臨床特征分析

(浙江省普陀醫院，浙江 舟山 316100)

藥物熱是臨床常見的藥源性疾病，是與用藥有關的發熱反應[1-4]，也是常見的藥品不良反應，亦可能是某些藥品不良反應唯一或主要的臨床表現，占發熱待查患者的1.8%[5]。在美國，住院患者由用藥引起的藥品不良反應發生率為10% ～15%[1，6-7]，其中藥物熱的發生率為3% ～5%[2，8]。大量臨床實踐證明，幾乎所有藥物均可致熱，常見的有抗菌藥物、抗結核藥、中藥制劑、酶類及生物生化藥等，其中以抗菌藥物最常見。隨著抗菌藥物新藥的不斷問世和臨床的廣泛應用，其致藥物熱的發生率也越來越高[9]。抗菌藥物所致藥物熱易與原發感染性疾病引起的發熱相混淆，且不易被臨床醫生察覺，因此抗菌藥物臨床危害更嚴重，嚴重的甚至會引起多臟器損害[10]。另外，在臨床藥師查房工作中，也常遇到感染患者用藥后高熱不退，忽略了藥物熱的存在而延誤病情，臨床醫生常誤以為是原發病未控制，而加用或換用抗菌藥物的現象，這大大增加了患者的身心痛苦和經濟負擔，造成醫療資源的浪費。因此，提高對抗菌藥物所致藥物熱的重視程度，加強臨床用藥過程監督和合理使用抗菌藥物對于減少或避免藥物熱的發生具有特別重要的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2011年至2013年的住院患者，且明確診斷為抗菌藥物致藥物熱。納入標準:有連續應用尤其是大劑量聯合應用抗菌藥物史，體溫不退或發熱反而增高者，且末找到引起發熱的其他依據；使用抗菌藥物治療后，原有疾病癥狀正在改善時出現了發熱癥狀，不能用其他原因解釋；試驗性停用一切抗菌藥物后，體溫在1周內降至正常(藥物性抗原或半抗原在體內排泄或被單核-巨噬細胞系統消除的時間約為1周)，再次用藥又發熱者；除發熱外，還出現藥物過敏癥狀，如皮疹、關節疼痛、嗜酸性粒細胞增多，甚至淋巴結腫大、肝脾腫大、肝腎功能改變、肺部一過性浸潤陰影等表現，而不能用其他原因解釋。

共收集到患者33例，其中男17例，女16例；年齡25～92歲，平均67歲；原發疾病為肺炎21例，呼吸道感染3例，癌癥2例，敗血癥1例，胰腺炎1例，腦心血管疾病4例，右腎感染1例，酒精性肝病1例；致熱藥物包括青霉素類21例(63.64%)，頭孢菌素類7例(21.21%)，新型β-內酰胺類2例(6.06%)，糖肽類1例(3.03%)，三唑類抗真菌藥2例(6.06%)；抗菌藥物單用18例(54.55%)，聯合使用12例(36.36%)，與中藥注射劑聯合使用3例(9.09%)。

1.2 分析方法

總結藥物熱患者的一般情況和臨床特點，包括性別、年齡、潛伏期、熱型、發熱程度、伴隨癥狀和有意義的實驗室檢查項目。

2 結果

2.1 年齡與性別構成

33例患者中，60歲以下7例(21.21%)，60歲及以上26例(78.79%)；男 17 例(51.52%)，女16 例(48.48%)。

2.2 發熱時間與特點

33例患者中，藥物致熱的潛伏期為1～31 d，平均為8 d；其中1 d者 5例(15.15%)，2～5 d者8例(24.24%)，6～9d者8例(24.24%)，11～13 d者 10例(30.30%)，18 d者 1 例(3.03%)，31 d者1例(3.03%)。發熱熱型為弛張熱13例(39.39%)，稽留熱8例(24.24%)，間歇熱4例(12.12%)，波浪熱和不規則熱各1例(3.03%)，另外6例因使用激素或解熱鎮痛藥物，故熱型無法解釋。體溫最高為40.2℃，最低為37.5℃。

2.3 發熱與用藥的因果關系

患者原有發熱用藥后體溫反而升高8例(24.24%)，原有發熱用藥后體溫一度下降至正常，后來再次出現體溫升高13例(39.39%)；原無發熱，使用藥物后出現體溫升高12例(36.36%)。30例(90.91%)患者在停用可疑藥物后48 h內體溫降至正常，3例(9.09%)患者在72h內降至正常。

2.4 伴隨癥狀

33例患者中，有伴隨癥狀的22例(66.67%)，大部分患者有多個伴隨癥狀，其中畏寒、寒戰9例(27.27%)，全身或顏面部皮膚潮紅皮疹 4例(12.12%)，咳嗽 4例(12.12%)，乏力 3例(9.09%)，淋巴結腫大、頭痛、惡心、食欲減退、下肢麻木各1例(3.03%)；11例(33.33%)患者為單純性發熱，無任何伴隨癥狀。

2.5 實驗室檢查

33例患者中，白細胞降低10例(30.30%)，嗜酸性粒細胞升高7例(21.21%)，中性粒細胞降低3例(9.09%)，中性粒細胞升高2例(6.06%)，嗜酸性粒細胞降低1例(3.03%)。C反應蛋白升高12例(36.36%)，C反應蛋白最高值為182.9 mg/L，最低為11.7 mg/L；25例(75.76%)患者血沉增快，最高值為66 mm/h，最低值為24 mm/h。在進行了血清腎功能及電解質測定的患者中，僅2例(6.06%)出現輕度腎功能損害，血肌酐最高為130 μmol/L，血尿素氮最高為9.4 mmol/L，患者血清電解質均正常；13例患者進行了血清IgE測定，僅有4例(12.12%)升高。

3 討論

抗菌藥物致藥物熱是因使用抗菌藥物直接或間接引起的發熱。其機制可能與下列因素有關[11]:藥物的變態反應，藥物作為全抗原或半抗原與體內蛋白結合后，均能產生抗體，抗原-抗體復合物被吞噬細胞吞噬后，即可釋放內源性致熱原而引起發熱；特異質患者，使用某些藥物時引起溶血性貧血或惡性高熱導致藥物熱；藥物混有致熱原；病原體被藥物大量殺死后釋放出異型蛋白或毒素；藥物毒性反應，是指藥物通過直接刺激體溫調節中樞，或增加機體代謝致周圍血管收縮、減少發汗所致。相關的文獻報道幾乎涉及所有類型的抗菌藥物，如青霉素類、頭孢菌素類、氨基苷類、喹諾酮類、磺胺類、克林霉素、兩性霉素B等，但以β-內酰胺類(青霉素類、頭孢菌素類)為主，藥物品種中又以青霉素類中的哌拉西林(氧哌嗪青霉素)報道最多[12]。發熱是除感染之外很多疾病的癥狀，如惡性腫瘤、血栓性疾病、腦外傷、膠原血管病、急性痛風、手術和外傷等，因此抗菌藥物致藥物熱臨床常與疾病引起的發熱難以鑒別診斷，尤其是患者用藥前已有發熱者，兩者的鑒別更是困難。因此，對臨床醫師和臨床藥師來說，建立一個藥物熱的評估標準并且了解常見的致病因素及診斷依據很重要，可以避免昂貴的治療費、不合理地使用抗菌藥物、藥品不良反應和住院時間的延長[2，5，13]。

抗菌藥物致藥物熱的發生率較高，但在我院3年的患者中僅查到33例，其原因除了臨床采集樣本的技術支持有限外，診斷困難也占主要，還有很多藥物熱被誤診或未被報告[6-7]。

本次調查中，抗菌藥物致藥物熱患者的男女比例基本相同，表明性別與藥物熱的發生不相關。關于患者的年齡，從藥物熱產生的機制之一藥物影響體溫調節機制來說，4歲以下兒童用藥時，因其中樞神經系統發育不完善，更易發生藥物熱；從變態反應學機制來說，一般認為年輕患者易患過敏性及變應性疾病，故也易產生藥物熱；從患者自身狀況來說，老年人由于慢性病的發病率高，平時的用藥加重了肝腎負擔，藥物代謝功能降低，另外維持機體內環境穩定的功能也減弱，也易出現藥品不良反應。

本次調查中，患者年齡最大92歲，最小25歲，平均67歲，其中60歲及以上者占78.79%，這可能與我院為縣級基層醫院、以老年患者居多有關。藥物熱患者的熱型大多為弛張熱和稽留熱，這是因為某些抗菌藥物的半衰期短，每日需給藥3～4次，為了不影響患者休息，常常縮短給藥間隔，導致患者白天體內血藥濃度過高而引起高熱。這也可解釋為何患者發生藥物熱的時間通常在白天，也區別了大多發生在晚上的感染性發熱。在致藥物熱的抗菌藥物中，以β-內酰胺類最多，其中又以氧哌嗪青霉素(哌拉西林他唑巴坦)比例最高(約占1/2)，這與相關文獻報道相一致。提示在廣譜青霉素中氧哌嗪青霉素更易引起藥物熱，臨床應引起注意。

本次調查，中實驗室檢查結果提示，大多數藥物熱患者C反應蛋白和血沉升高，但這兩項指標均無特異性，其他發熱性疾病尤其是感染性疾病也可出現類似表現；血嗜酸性粒細胞偶有升高，表明藥物熱的炎癥反應可能由嗜酸性粒細胞介導，有一定的臨床意義；多數患者血清IgE并不升高，這說明IgE對藥物熱的診斷價值不大。

由于抗菌藥物致藥物熱診斷困難，遇到高熱不退的感染患者，醫生往往會加大檢查力度。本次調查中，有5例患者復查了胸部CT，3例患者反復進行血培養，2例患者進行了骨髓穿刺和淋巴結B超，還有很多患者反復進行血常規化驗。這無疑增加了患者的經濟負擔和浪費醫院醫療資源。目前藥物熱的診斷沒有明確標準，多根據用藥史、臨床表現、用藥經過診斷。一般情況下，一旦確診或疑診為藥物熱，首要措施是盡可能停用一切可疑藥物，停用致熱藥物后體溫可在24～48 h內降至正常。藥物熱的發生主要與用藥時間過長、用藥量過大有關。因此，臨床醫師要及時明確疾病診斷；嚴格掌握抗菌藥物的應用指征、縮短抗菌藥物的使用時間，同時還要早期進行藥物過敏試驗并據此合理選擇抗菌藥物；對抗菌藥物的藥品不良反應也要有清醒的認識和足夠的重視；使用抗菌藥物要有的放矢、指征明確；能不用最好不用，能局部則不口服，能口服則不肌肉注射，能肌肉注射則不靜脈用藥，能單用則不合用，能少用則不多用；對于已經發生過藥物熱的患者，應告誡他們避免以后患病時再用同一抗菌藥物。

參考文獻：

[1]Hanson MA.Drug fever:remember to consider it in diagnosis[J].Postgrad Med，1991，89 (5):167-173.

[2]RoushMK，Nelson KM.Understandingdrug-induced febrile reactions[J].Am Pharm，1993，33(1):39-42.

[3]Tabor PA.Drug-induced fever[J].Drug lntell Clin Pharm，1986，20(6):4l3-420.

[4]Clnll E，Johnson JI.Drug fever[J].Prog Allergy，1964(8):149-194.

[5]Harris LF，Holdsambeek HK.Drug fever:surprisinglycommonandcostly[J].Ala Med，1986，56(1):19-22.

[6]Johnson DH，Cunha BA.Drug fever[J].Infect Dis Clin，North Am，1996，10 (1):85-91.

[7]Tisdale JE，Miller DA.Drug-induced diseas:prevention，detection，and management[M].Bethesda，MD:American Society of Health-Systems Pharmacists，2005:11-16.

[8]Lipsky BA， Hirsch mann JV.Drug fever[J].JAMA， 1981，245(8):851-854.

[9]鄭東祥，李建國，江 峰，等.抗生素致藥物熱21例臨床分析[J].實用醫學雜志，1999(6):467.

[10]張丕利，黃自平，王國良.發熱、皮疹、多臟器損害、淋巴結腫大[J].中國實用內科雜志，1997，17(7):441.

[11]趙國興.實用藥源性疾病診斷治療學[M].北京:中國醫藥科技出版社，1994:16.

[12]陳 灝，任振義.β-內酰胺類抗菌藥物致藥物熱的臨床特征[J].醫學研究雜志，2008，37 (30):76-78.

[13]MackowiakPA.Drug fever:mechanisms，maxims and misconceptions[J].Am J Med Sci，1987，294(4):275-286.