姜黃素藥物遞送系統研究進展

(山東省濱州市人民醫院藥學部，山東 濱州 256600)

姜黃素是從姜科姜黃屬姜黃、郁金、莪術等植物根莖中提取出的一類植物多酚化合物，具有抗氧化、抗腫瘤、抗微生物、抗炎、清除自由基等多種藥理作用[1]。近年來，姜黃素抗腫瘤作用的研究備受關注，其價格低廉，不良反應輕微，具有良好的臨床應用潛力。但姜黃素的生物藥劑學性質差，難溶于水，且膜滲透性低，屬于生物藥劑學分類系統中的Ⅳ類，普通劑型的生物利用度很低，限制了姜黃素制劑的開發和應用，有必要有針對性地設計更適合的給藥系統，以提高其生物利用度。

姜黃素為一種黃色粉末[2]，相對分子質量為368.39，熔點為183℃；水中溶解度僅為11 ng/mL，酸性及中性介質中溶解度小，堿性介質中溶解度大。姜黃素溶解度呈pH依賴性，當介質pH為1～6時，幾乎不溶，當pH增加至7以上時，則不穩定、易分解，堿性介質中分解產物為香草醛、阿魏酸等。口服姜黃素通過體內上皮網狀細胞攝取、被動轉運，吸收速率受溶解度的限制，增加藥物的離子表面積(微粉化)、改變藥物的晶型結構使藥物轉變為無定形態等都可增加溶解度，從而提高吸收速率，增加生物利用度。筆者查閱國內外相關文獻，現將增加姜黃素溶解度及生物利用度的研究綜述如下。

1 自微乳化釋藥系統

由藥物、油相、乳化劑和助乳化劑組成，口服后在人體溫度及胃腸道蠕動下自發形成粒徑小于100 nm的納米乳。自微乳化給藥系統可有效增加藥物的溶解度，改善藥物的溶出度，增加吸收，并可增加藥物的淋巴轉運，減少肝臟的首過效應，從而提高生物利用度[3]。關延彬等[4]以姜黃素制備了自微乳化制劑，以星點設計和效應面法優化了處方，綜合考慮了微乳化粒徑和乳化效率因素，得到優化處方，油相中鏈脂肪酸∶乳化劑RH40∶助乳化劑甘油的比例為22.5∶49.3∶28.2，其平均載藥量達1%。陳小新等[5]制備了姜黃素的自微乳化制劑與混懸液，利用DAS 2.1.1軟件進行程序處理，模擬藥物的時間-濃度曲線。比格犬的體內試驗考察顯示，姜黃素微乳達峰濃度為混懸液的2.02倍，相對生物利用度為354.73%，體內過程呈一室模型。Huang等[6]以高甲氧基果膠/乳糖為賦形劑制備的微乳化結腸控釋制劑，通過調節2種賦形劑的不同比率而達到脈沖式釋藥，保持更長的延遲藥效，高甲氧基果膠對鼠結腸酶降解非常敏感，可及時調節藥物釋放，是一種非常有潛力的難溶性藥物結腸給藥系統。綜合看來，自微乳化制劑的確可改善難溶性藥物的溶解度和溶出速率，但載藥量小及制劑的穩定性成為藥學工作者亟待解決的問題。

2 固體分散體(SD)

SD是將藥物以分子、膠態、微晶形式分散于載體材料中形成的固體分散系統。改變藥物的晶型結構是增加藥物溶解度的經典方法，藥物由規則的結晶型轉變為無定形態，可大大增加其溶解度和溶出速率。固體分散技術可將藥物轉換為無定形，從而達到增加溶解度的目的。尤其是隨著新型載體材料的開發，拓寬了SD的應用。Seo等[7]采用聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol? HS15)為載體物理混合、熔融法制備了不同比例的姜黃素SD，體外試驗顯示，載體藥物比例為10∶1的SD 1 h內釋放藥物達90%，生物利用度較姜黃素有顯著提高。但無定形態屬于熱力學不穩定系統，微粒間有凝聚傾向，影響難溶性藥物在載體中的分散度，會產生“老化”現象。通過采用2種載體材料組成的復合載體或加入助溶劑等改善其“老化”現象，效果有改善，但未解決根本問題，固體分散體的抗“老化”及穩定性有待進一步改進。

3 包合物

包合物是將一種藥物分子結構部分或全部包入另一種物質的分子腔隙中形成的絡合物。常用的包合材料為β-環糊精及其衍生物，β-環糊精及其衍生物由于其獨特的分子結構及優良的理化性質，對難溶性藥物的增溶、溶出度及生物利用度的提高有著重要意義。Yallapu等[8]制備了β-環糊精-姜黃素包合物，研究發現，包合物產率隨姜黃素與β-環糊精投料比的提高而增加，體外細胞攝取及抗腫瘤活性顯著高于姜黃素。

4 聚合物膠束

由兩親性高分子聚合物在選擇性溶劑中通過分子間作用力氫鍵、范德華力等自行組裝成一種內部疏水結構外部親水的核-殼結構，稱為聚合物膠束。聚合物膠束的粒徑范圍為1～200 nm，具有載藥能力強、穩定性好、體內循環時間長、被動靶向等特點[9]，在抗腫瘤尤其是實體瘤治療方面有重要意義。Wang等[10]研究姜黃素以分枝狀聚乙二胺分散裝于膠囊(簡稱G5-Ac/Cur)對人肺癌腺A549細胞的結果表明，G5-Ac/Cur較姜黃素的溶解度增加200倍，對人肺癌腺A549細胞具有更高的抗腫瘤活性，調控基因凋亡的bax-bcl-2比率增高。

5 微球

微球是近年發展起來的藥物新劑型，是藥物和其他活性成分溶解或分散在明膠、蛋白等高分子材料基質中，經固化而形成的微小球狀實體的固體骨架物。其直徑大小不一，不同粒徑范圍的微球針對性地作用于不同的靶組織。藥物制成微球后，對特定器官和組織具有良好的靶向性，微粒中的藥物具有釋放性。Kumar等[11]以親脂性中鏈脂肪酸WL1349為油相、FFT40為乳化劑、PEG400為助乳化劑及蒸餾水制備的納米微球，以物理穩定性及體內腸黏膜滲透率為指標優化了處方，最優化處方得到的最小平均粒徑達58 nm，Zeta電位僅為32 mV，保證了體系的穩定性；體內試驗6 h和12 h的藥物釋放量達96.2%和98.1%，而姜黃素的混懸液12 h釋藥量僅為28.2%。

6 脂質體

利用磷脂類化合物在水中形成的雙層或多層囊泡，難溶性藥物溶于囊泡中，這種雙層或多層囊泡結構成為脂質體。脂質體在抗腫瘤藥物的制備中取得了較好的應用，目前成功上市的品種有紫杉醇脂質體、多柔比星脂質體及順鉑脂質體、環孢素A脂質體等。Li等[12]以短鏈磷脂包裹的二氧化硅脂質體為模型藥物姜黃素的給藥系統，姜黃素以乙醇均一化注射的方式注入，經過溶膠-凝膠過程即得載有姜黃素的二氧化硅脂質體(CU-SE)。體外表征結果顯示，CU-SES的平均粒徑為(478.5±80.3)nm，分散指數為(0.285±0.042)，平均包埋率達80.77%。體內試驗結果顯示，其較無二氧化硅涂覆的脂質體顯著穩定，姜黃素的短鏈磷脂脂質體及二氧化硅涂覆的短鏈磷脂脂質體的生物利用度為其混懸液的5.25倍和11.86倍，二氧化硅涂覆的短鏈磷脂脂質體的生物利用度較其普通脂質體高2.26倍。此種脂質體為難溶性藥物的口服給藥系統開辟了新的途徑。透明質酸是一種糖胺聚糖，因其良好的生物相容性、非免疫原性及可降解成為藥物遞送系統研究的熱點。透明質酸與細胞表面受體特異性結合，從而提高藥物治療的靶向性。趙怡等[13]采用逆向蒸發法制備的姜黃素-透明質酸脂質體，平均粒徑為160 nm，包封率達88.75%，36 h累積釋藥量達82.26%。

7 固體脂質納米粒(SLN)

SLN是將難溶性藥物以物理、化學方式分散于天然或合成的載體材料中，形成粒徑為1～100 nm的固體納米粒，是提高溶出度的有效方法。固體脂質納米粒可透過血腦屏障，提高腦內的血藥濃度。Kakkar等[14]的姜黃素SLN大鼠試驗研究結果表明，口服及靜脈給予其SLN制劑較普通增溶的姜黃素制劑腦內的生物利用度分別提高16.4倍和30倍。Moorthi等[15]的研究結果表明，姜黃素與胡椒堿制備的納米粒，以聚乙二醇(PEG)涂覆Fessi method得到粒徑小且穩定的二級靶向姜黃素-胡椒堿的納米粒。脂質納米給藥系統既可增加藥物溶出速率，同時又可濃集于腫瘤局部，達到靶向治療的目的，是一種較有潛力的給藥系統。

8 結構改造

利用前藥策略對姜黃素進行適當的結構改造，以生物相容性好、水溶性好的高分子聚合物為載體，設計合成水溶性好的姜黃素前藥。根據姜黃素的分子結構(含有酚羥基)，形成鍵合和裂解都易發生的酯鍵或酰胺鍵，是前藥合成中最常用的方法。此類研究中，所用的載體材料有聚乙二醇[16]、乙二醇低聚物(OEG)[17]。以不同相對分子質量的聚乙二醇為載體的姜黃素前藥，載藥量低，生物利用度無顯著改善。而以相對分子質量低的OEG修飾姜黃素則避免了此缺點，載藥量顯著增加到25.3%。以溶液法制備了OEG-姜黃素膠束，并以透析法制備了多柔比星和喜樹堿的OEG-姜黃素膠束。體外抗腫瘤試驗結果顯示，姜黃素前藥與多柔比星有較強的抗腫瘤協同作用。Shelma等[18]將姜黃素載入月桂酰硫酸殼聚糖的模具組裝入膠囊，通過腫瘤細胞株C6增殖試驗顯示，鼠體內的藥時曲線下面積(AUC)較姜黃素原料藥增加11.5倍。難溶性藥物通過適當的載體組裝也是提高其生物利用度的有效手段。

相對于姜黃素的口服給藥系統，有研究者采用局部給藥或吸入給藥[19]的方法，以達到提高其生物利用度的目的，且取得了很好的效果，但吸入給藥方式無法解決其定量定壓的問題。總之，藥學工作者雖然為姜黃素生物利用度的提高做了大量的探索性實踐，但每種制劑都有其限制性，難溶性導致的低生物利用度問題尚未得到根本解決。

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