抗生素濫用的危害和控制策略

喻正軍 陳基萍

（廣西壯族自治區揚翔飼料有限公司揚翔地方豬創新研究院獸醫研究中心，廣西貴港 537100）

抗生素濫用的危害和控制策略

喻正軍 陳基萍

（廣西壯族自治區揚翔飼料有限公司揚翔地方豬創新研究院獸醫研究中心，廣西貴港 537100）

目前，抗生素的濫用逐漸引起人們的高度關注，其濫用導致許多耐藥菌株出現，給臨床治療帶來了很大困難。本文對抗生素濫用的現狀及危害進行了分析，并提出了病原菌耐藥性的控制策略。

抗生素濫用；細菌耐藥性；控制策略

1 抗生素濫用的現狀及危害

目前，我國年產20余萬噸抗生素，其中一半用于畜牧生產。大多數豬場的豬從出生到出欄的整個過程中都在斷斷續續地使用抗生素，有些養殖戶甚至離開了抗生素就不知道該如何養豬。

近些年來，抗生素的大量使用、濫用，導致許多耐藥菌株出現，有些菌株甚至出現了多重耐藥、交叉耐藥的現象，這給臨床治療帶來了很大的困難。經調查發現，我國基本上不存在不耐藥的細菌和細菌完全敏感的藥物。豬場細菌的耐藥性給臨床疾病的治療帶來一定影響，造成藥物的敏感性降低，病原菌對動物機體的損害加大，從而直接影響養殖業的經濟效益。

臨床上，不經病原菌鑒定和藥物敏感性試驗就盲目使用、濫用藥物，造成藥物選用不當，導致耐藥性的產生；給藥途徑不正確，導致劑量不足，給細菌提供了緩沖耐受的機會，大大促進了細菌耐藥性的產生；飼料中盲目添加大量藥物，單一抗菌藥物和聯合用藥的選擇不當，藥物監督管理機制不完善等也都是細菌出現耐藥性的影響因素。另外，由于細菌耐藥性可以從一個菌種（屬）轉移到另外一個菌種（屬），造成了新藥物的研制速度趕不上細菌耐藥性的轉移速度，最后的結果將是沒有藥物可以控制病原菌的繁殖。到那時，細菌的耐藥性會成為恐慌和災難。

細菌耐藥性的產生，不僅對豬場細菌性疾病的治療和控制有影響，它還與人的一些常見細菌性疾病，尤其是一些人畜共患病有密切關系，再加上耐藥質粒的轉移性，會直接導致耐藥菌株在人和動物之間傳播。其中，藥物管理不當所造成的人藥獸用以及抗生素大量使用，是細菌出現廣譜耐藥性的重要原因。目前，感染人的幾種常見細菌（如大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌、金黃色葡萄球菌）的最大特點是耐藥譜廣，如臨床分離到的葡萄球菌中50%以上為甲氧西林耐藥菌株；大腸埃希菌中70%以上為氟喹諾酮類耐藥菌株，剩余30%多為產超廣譜酶細菌；對碳青霉烯類耐藥的銅綠假單胞菌近兩年也已上升到30%；泛耐藥不動桿菌的比例高達20%；國外細菌耐藥情況也正呈進一步惡化趨勢。

細菌耐藥已經成為全球每一個國家面臨的難題，要遏制其發展，必須共同采取行動。隨著國際交流日趨頻繁、經濟貿易往來不斷，耐藥菌已經開始跨地區、跨國界傳播，如超廣譜β-內酰胺酶細菌的優勢流行型CTX-M最初發現于印度，現在卻流行于亞洲、南美以及部分歐洲國家。雖然無法確定各自的起源，但耐藥菌跨地區傳播的情形不可小視。此外，耐藥菌使得臨床治療日益困難，已經成為制約臨床醫學發展的瓶頸。由于多重耐藥菌感染的發病率迅速上升，各種新型抗菌藥物不斷失效，臨床上不得不重新啟用因安全性問題而長期停用的藥物，特別是泛耐藥非發酵細菌感染，臨床可供選擇的藥物只有多黏菌素。

由于細菌產生耐藥性的速度比新獸藥發明、利用和推廣的速度要快得多，所以今天的抗生素濫用，必將直接導致未來人和動物都無藥可用。

2 細菌產生耐藥性的機理

細菌產生耐藥的機理主要有以下幾種：⑴產生酶使藥物失活，主要有水解酶和鈍化酶，水解酶能夠使青霉素或頭孢菌素的β-內酰胺環斷裂從而使藥物失活，鈍化酶可使氨基糖苷類的氨基及氯霉素的羥基乙酰化而失效（如乙酰轉移酶），或是作用于羥基使其磷酸化和腺酰化，從而失去抗菌活性（如磷酸轉移酶和核苷轉移酶）；⑵改變膜的通透性，耐藥菌在其所帶質粒的誘導下會產生三種新的蛋白，阻塞了外膜的親水性通道，致使藥物不能進入而形成耐藥，如一些革蘭氏陰性菌對四環素類及氨基糖苷類藥物產生的耐藥；⑶改變靶蛋白的結構，增加靶蛋白的數量，以生成耐藥靶蛋白，使藥物與細菌不能結合或是降低藥物的結合能力從而產生耐藥；⑷改變代謝途徑，耐磺胺藥的細菌自身可產生對氨基苯甲酸競爭二氫喋酸合成酶，從而降低抑菌作用；⑸流出作用，耐大環內酯類的細菌可借助外排蛋白系統將藥物從菌體內排出。

臨床上最常見的耐藥性是平行地從另一種耐藥菌轉移而來，即通過質粒介導的耐藥性。耐藥質粒在微生物間可以通過轉化、轉導、接合和易位四種方式進行轉移。轉化，即通過耐藥菌溶解釋放出耐藥基因，被敏感菌獲取，耐藥基因與敏感菌中的同種基因重新組合，從而使敏感菌成為耐藥菌，這種方式多見于革蘭氏陽性菌及嗜血桿菌。轉導，即通過噬菌體將耐藥基因轉移給敏感菌，是金黃色葡萄球菌耐藥性轉移的唯一方式。接合，即耐藥菌通過與敏感菌菌體的直接接觸將耐藥因子轉移給敏感菌，主要發生于腸道菌。易位，即耐藥基因可從一個質粒轉到另一個質粒，再從質粒轉到染色體或從染色體轉到噬菌體等，這種方式常在不同屬和種的細菌中進行，甚至可以從革蘭氏陽性菌轉座到革蘭氏陰性菌，擴大了細菌耐藥性傳播的宿主范圍，使耐藥因子增多，從而造成多重耐藥性。

細菌耐藥是大家共同關注的事情。一旦產生耐藥細菌，耐藥基因的轉移將會是連續的。豬場應該有節制、有規律地使用中藥和抗生素，這有利于規模豬場控制細菌病。

3 病原菌耐藥性的控制策略

嚴峻的細菌耐藥性形勢引起了全球的廣泛關注，科學界一直在不斷探索新的耐藥性控制方法，如開發新型藥物和研究合理用藥方式等。世界衛生組織（WHO）等國際組織和各國政府也都在采取積極措施，加強細菌耐藥性的監測和抗菌藥使用的監管，以有效控制細菌耐藥性的產生和擴散，保證人類和動物的健康。

3.1 臨床應用方面

豬場獸藥的使用要有科學依據，而用藥是否科學，需要有經驗、有專業背景的獸醫作出合理的判斷。隨著抗菌藥物的廣泛使用，細菌耐藥性的問題也日益嚴重，其中以金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、綠膿桿菌最易產生耐藥性。為避免或減少耐藥性的產生，應采取以下措施：⑴嚴格掌握抗菌藥物的適應癥，合理使用抗菌藥物，可用一種抗菌藥物控制病情的則不任意聯合應用多種藥物，可用窄譜抗生素的則不用廣譜抗生素，且要把握合適的劑量和療程；⑵嚴格掌握抗菌藥物的局部使用、預防應用和聯合應用，對那些用一種藥物不能控制的嚴重感染、容易出現耐藥性的細菌感染以及病因未明又危及生命的嚴重感染可聯合用藥，但要避免濫用；⑶豬場應嚴格加強執行消毒隔離制度，防止耐藥菌的交叉感染，對感染耐藥菌的患病豬應予以隔離；⑷對抗菌藥物應加強管理，必須嚴格按照規定給藥，根據細菌耐藥性的變遷，有計劃地將抗菌藥物分期、分批交替使用；⑸盡量避免長期使用同一種藥物，合理安排藥物的使用，按季度或者時間段來進行用藥。

3.2 開發新型藥物

開發新型藥物可以從以下幾方面出發：⑴開發天然抗微生物活性肽，如豬源抗菌肽（proteg rin）、爪蟾抗菌肽（magainin）、防衛素（defensin）、鯊胺(squslamine)和histanin V等，天然活性肽既可抗菌，又不易產生耐藥性；⑵提取天然中草藥成分，國內外研究發現，許多中草藥如綠茶、首烏、黃芪、茴香、雙花、黃芩、板蘭根、貫眾等具有不同程度的抑制和殺滅細菌的作用；⑶開發新型抗菌藥物，針對耐藥菌的毒力因子和感染過程，開發新型抗耐藥菌感染的藥物，控制耐藥菌感染；針對細菌產生耐藥性的機制，開發新型防耐藥性產生的藥物，如耐藥泵抑制劑、耐藥酶抑制劑等。

分子生物學研發的新型分子生物學制劑將是抗生素的有益補充，根據耐藥機理研制的新型藥物也可以在很大程度上拓展控制細菌病的層面。同時，豬場要從長遠角度來進行疾病的防控，要從中藥層面上考慮，從機體本身或某些誘導物質著手，使其發揮作用，而不是單一殺滅細菌。因此，中藥的有效提取、有效配伍和增強劑的研發，將是未來抗生素替代進程上不得不考慮的事情。

3.3 合理用藥以延長藥物壽命

聯合用藥(combination antibiotictherapy)一直被認為是預防耐藥性發生的重要舉措。近年來的許多研究結果都表明，兩種或兩種以上藥物的聯合應用對耐藥菌的抑制作用遠遠優于單一藥物，聯合治療對抑制耐藥性是非常重要的，因此新型復方制劑的開發也很有必要。隨著納米材料的開發，近年研究發現，尺寸在1～100 nm的顆粒易于穿越細菌細胞膜，進入細菌體內后不易被細菌外排泵排出，而且納米顆粒(Nanoparticles)可以負載高濃度的分子，在與生物分子相互作用時發揮多價效應，納米顆粒的這些性質決定了新型納米抗菌劑可能具有不同于傳統小分子抗菌劑的作用機理，有望對付日益嚴重的細菌耐藥性。當前國際前沿研究發現，耐藥菌的產生與抗生素PK-PD（藥動學-藥效學）參數密切相關，較差的PK/PD藥物暴露會首先誘導細菌多藥耐藥外排泵的表達，繼而誘導細菌產生染色體突變，最終導致細菌高水平耐藥。因此藥物研發機構需加強對新藥和已有藥物的PK-PD同步關系研究，以評價藥物對細菌耐藥性的產生風險，制定合理的給藥方案，有效治療耐藥菌感染，預防和減緩耐藥菌產生，延長藥物在臨床中的使用壽命。

合理用藥的途徑包括聯合用藥、分子包被和合理用藥方案，其中聯合用藥和合理用藥方案都是知識普及和系統性的問題。而納米包被是高科技手段，特別是分子包被后的定點釋放工藝，極大地延長了藥物的壽命，值得臨床推廣。然而，臨床上很多廠家宣揚可以定點釋放的納米材料大多數言過其實，真正做到的不多。

3.4 開展細菌耐藥性監測

開展耐藥性監測以系統掌握耐藥性的流行規律，不僅可以為抗菌藥風險評估提供基底數據，而且還能為臨床合理用藥提供科學依據，為政府機構制定抗菌藥管理的政策和措施提供參考。

20世紀90年代末，許多發達國家先后建立細菌耐藥性監測系統，如美國的NARMS、日本的JVARM、瑞典的SVARM和芬蘭的FINRES-VET等。這些監測系統對動物腸道微生物、人畜共患病病原菌、食源性病原菌、環境微生物的耐藥性都進行了系統監測。我國動物源性病原菌耐藥性已經引起國家多個相關部門的高度重視，各相關部門（如衛生部、農業部和質檢總局等）已經建立了多個耐藥微生物監控中心，開展動物源性病原菌的耐藥性監測工作。但是，對食源性微生物的耐藥性監控工作才剛剛起步，監控體系也并不完善，仍存在許多問題。因此，我國農業部和有關部門還需要建立專門機構或進行立項管理，以統一的方法和標準在全國范圍內開展耐藥性調查和監測，掌握我國耐藥性的流行規律。

耐藥基因的監測勢在必行，且并不困難。但是監測部門不能單單是政府部門，也可以是政府部門和企業的聯合，還應包括各個區域的大型農牧企業。

3.5 加強藥物應用的管理和評估

嚴格區分獸用抗菌藥物與人用醫療藥物，對藥物進行分級監管，嚴格控制人獸共用抗菌藥的應用。對獸用抗菌藥物實施嚴格管理，實施處方藥與非處方藥分開制度。加強獸醫師的培訓和考核，僅授予獸醫師使用抗菌藥的權利，保障獸藥的合理應用，避免抗菌藥濫用等現象的發生，減少耐藥性產生。

人用抗生素禁止在動物體上使用，以防止交叉耐藥，這點很重要。當今社會，一些人為了追求效果，將人用頭孢類抗生素用于動物，幾年下來使用劑量增加了許多，而效果卻越來越不顯著。除加強獸醫師職業化進程之外，恐怕還需要加強職業獸醫師的崗前實習、培訓、監督和考核，甚至還需要解決部分重要的食品企業和屠宰企業的獸醫師編制和待遇問題，才能解決這一現實性矛盾。

3.6 合理使用益生菌

益生菌劑是含生理活性菌或死細胞（包含代謝產物與細胞組成）、攝取后可改善黏膜表面菌群或酶的平衡、或可刺激機體特異性或非特異性免疫應答的微生物制劑。因此，從廣義上講，益生菌是由一種或多種菌系組成的，能調整胃腸道微生態系統平衡的微生物添加物；從狹義上講，它是一種能激發自身菌種繁殖生長，同時抑制其他菌系生長的微生物添加劑（包括活的微生物或其代謝產物）。

近年來，隨著對人和動物體內正常微生物菌群與健康關系的深入研究，益生菌的定義也日益完善。目前通常認為：益生菌是指某微生物制劑或發酵制品，通過調節宿主黏膜與系統免疫功能，改善腸道營養與菌群平衡，對宿主產生有益的作用，可通過定植作用改變宿主某一部位菌群的組成，從而產生有利于宿主健康作用的單一或組成明確的混合微生物。

臨床上通過對益生菌使用的觀察發現，益生菌的確可以在某些時候替代抗生素來加強母豬的保健，益生菌可以協調胃腸道菌群的平衡，通過競爭來抑制有害菌的大量增殖。常見的益生菌相關系列物質有以下幾類：益生菌、益生菌代謝產物、益生菌營養元素和水解某些物質產生益生菌營養元素的酶類。未來益生菌的使用，除通過飼料和飲水添加作用于體內外，還可以通過益生菌的特性、通過體外競爭的優勢來大量繁殖，從而抑制體外有害細菌的增殖，替代傳統的消毒藥物，通過生物平衡的方式來達到畜舍內細菌的平衡，進而給動物提供合適的生存環境。

S859.7

A

1673-4645(2014)04-0038-04

2013-12-18

喻正軍，湖北襄陽人，博士研究生，主要從事養殖生產管理和生物安全防控工作