AMD與全身性疾病及其它眼底疾病的相關因素分析

馬 超金 明

2中日友好醫院

濕性年齡相關性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）屬于老年人常見眼病，這個年齡段的患者也常同時伴有血壓、血糖、血脂等的異常或其他眼底疾病，并進行相應的藥物治療。為了解上述因素與AMD之間的關系，我們對一組濕性AMD患者全身性疾病的患病、治療情況，以及合并的其他眼底病情況進行了統計分析，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2011年5月至2013年5月來我院門診確診為濕性AMD的患者497例，檢查方法包括眼底彩照、光學相干斷層掃描（OCT）及熒光素眼底血管造影（FFA）。

1.2 研究方法

對患者相關資料進行收集，包括性別、年齡、全身性疾病及其相關用藥、眼底其他疾病患病情況。其中，全身性疾病包括高血壓（HT）、糖尿病（DM）、高血脂、頸椎病等，眼底其他疾病包括視網膜動脈阻塞（RAO），視網膜靜脈阻塞（RVO），糖尿病視網膜病變（DR），黃斑前膜，黃斑裂孔，前部缺血性視神經病變（AION）等。

2 結果

2.1 一般情況

497例患有濕性AMD的患者中，男性282例，女性215例。年齡51～87歲，其中50歲～60歲99例（19.92%），60 歲～70 歲 148 例（29.78%），70 歲～80歲 162例（32.60%），80歲以上 88例（17.71%）。

2.2 濕性AMD患者的全身性疾病情況

497例患者中，不合并其它系統疾病的患者有266例，占53.52%，其中男性患者89例，女性患者177例。同時伴發高血壓病的患者有174例，占35.01%，其中男性患者92例，女性患者82例；同時伴有糖尿病者145例，占29.18%，其中男性患者88例，女性患者57例；同時伴有高血脂者123例，占24.75%，其中男性患者74例，女性患者49例；同時伴有頸椎病者85例，占17.10%，其中男性48例，女性37例。

AMD患者的全身用藥情況：由于頸椎病患者采用的治療方法以按摩理療為主，未采取藥物治療，以下僅就高血壓病、糖尿病及高血脂的用藥進行闡述。臨床上大部分患者是兩種或兩種以上降壓藥同時服用，本研究統計時以單藥為計數標準。

臨床上常見的降壓藥物包括利尿劑、α受體阻滯劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯藥（CCB）、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）。常用的降糖藥物包括口服藥物和胰島素注射治療，其中口服藥物又包括促胰島素分泌劑、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑（α-GDI）、格列酮類藥物等。常用的降脂藥物有他汀類（羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑），氯貝丁酯類、膽酸螯合劑、煙酸類等。

在本研究中，患HT的患者中服用利尿劑的2例，服用α受體阻滯劑15例，服用β受體阻滯劑32例，服用ACEI類藥物30例，服用ARB類藥物16例，服用鈣通道阻滯藥79例。服用促胰島素藥分泌劑的有48例，服用雙胍類的有17例，服用α-GDI的有64例，使用胰島素的有21例。大部份患有高血脂的AMD病人都使用了他汀類藥物（103例），少部份使用煙酸類藥物（阿昔莫司）降脂（20例），沒有使用氯貝丁酯類或膽酸螯合劑類藥物的病例。

另外，我們還針對AMD患者因全身情況服用的活血化瘀或抗血栓類藥物劑進行了統計。統計內容包括銀杏葉膠囊、復方血栓通、通心絡膠囊、阿司匹林等。結果發現，服用銀杏葉膠囊者44例，復方血栓通21例，通心絡膠囊39例，阿司匹林124例。

2.3 AMD患者的其它眼底病情況

在其它眼底病方面，本研究主要統計了以下幾種疾病：視網膜血管疾病，如視網膜動脈阻塞（RAO）、視網膜靜脈阻塞（RVO）；糖尿病視網膜病變（DR）；前部缺血性視神經病變（AION）；黃斑局部其它病變，如黃斑前膜、黃斑裂孔等。497例AMD患者中，10例患者合并有RAO，25例患者合并RVO，47例患者合并DR，15例患者合并AION，27例患者合并黃斑前膜，19例患者合并黃斑裂孔，287例患者無其它眼底病。

3 討論

3.1 AMD患者的一般情況

年齡相關性黃斑變性是一種嚴重危害老年人視力的眼病，該病發病機制尚未明確，炎癥學說、氧化應激反應、遺傳易感因素、血液動力學因素的影響均有報道，其它如年齡、飲食、吸煙等因素也對本病有影響。

從年齡因素方面看，正常狀態下視網膜色素上皮（RPE）細胞能持續表達血管內皮生長因子（VEGF）和色素上皮衍生因子（PEDF），且維持兩者之間的平衡關系，而隨著年齡增長，RPE細胞老化，PEDF表達減少，脈絡膜新生血管（CNV）生成的可能性增大〔1〕。有研究認為衰老引起的有絲分裂，導致RPE功能障礙，使其在視網膜光感受器，包括血-視網膜屏障（BRB）和視覺周期等方面的細胞吞噬和代謝作用降低，膜碎片不斷在 Bruch’s膜上沉積〔2-3〕，進而形成玻璃膜疣。其過程是一個數年緩慢發生的復雜的多因素過程，通過免疫系統和局部炎癥活化對RPE和光感受器產生間接影響，容易導致基底膜與Bruch’s膜的分離，使Bruch’s膜變薄，新生血管易突破Bruch’s膜，形成CNV。在本研究中，AMD患者男女比例差異不大（男56.74%，女43.26%）。在本樣本中，60～80歲之間的老年人多發本病，為易感人群。隨著年齡的增長，發生本病的危險性也隨之增長，與老年人RPE細胞功能下降不無關聯。

3.2 AMD患者的不同全身性疾病的相關因素分析

AMD與高血壓：2002年的一項調查顯示我國成人大于60歲人群的高血壓患病率49.1%，老年人在高血壓患病人群中占據了絕大部分。有研究認為，脈絡膜血流量會因血壓的增高而下降，脈絡膜血流速率會隨著血壓平均值的增高而增高，這可能是由于AMD特殊的組織病理學變化導致的自身調節異常反應造成的〔4〕。在本研究的497例患者中，高血壓病者174例，占35.01%，血壓升高，導致脈絡膜血流量改變，脈絡膜毛細血管缺血缺氧，誘發炎癥反應，促使VEGF等因子表達增加，誘發CNV形成。

AMD與糖尿病：隨著研究的深入，從多角度證明了DM對AMD的影響。在組織病理學方面，有研究證明DM患者的脈絡膜毛細血管基底膜增厚、管腔變窄和Bruch’s膜增厚等變化與AMD相似，其中部分患者存在CNV更成為直接證據〔5〕；動物實驗亦表明，由鏈脲佐菌素（STZ）誘導的Ⅰ型糖尿病小鼠，CNV嚴重程度明顯加重，視網膜中VEGF和細胞間黏附因子-1（ICAM-1）表達水平明顯升高，PEDF表達水平下降〔6〕；體外細胞培養表明，高糖能夠使RPE細胞PEDF表達降低，VEGF表達增多〔7〕。在本研究中，29.18%（145例）的患者有糖尿病，但是其中僅有47例患者合并DR。這一現象與患者糖尿病病程及其血糖控制情況密不可分。一般來說，糖尿病病程10年以內，糖尿病視網膜病變以Ⅰ、Ⅱ期所占比例較高，糖尿病病程10至15年，Ⅱ、Ⅲ期所占比例較高，糖尿病病程大于15年，Ⅲ期所占比例較高。此時眼底表現多為微血管瘤、黃色硬滲、軟性滲出及出血斑等，對脈絡膜毛細血管影響不大。當DM病程大于20年或血糖控制不佳，長期居高不下，DR發展至增殖期時，眼底有新生血管生成，促炎性因子如ICAM-1、VEGF等生成，刺激脈絡膜新生血管的發生。

AMD與高血脂：高血脂作為影響人體心血管系統健康的另一因素，因其對血流動力學、血液流變學以及組織內脂質沉積的影響，受到AMD研究者的注意。實驗證明，血脂增高會引起大鼠視網膜后極部毛細血管形態改變，血管細胞的細胞質成分減少，基底膜不規則等改變〔8〕。本研究497例患者中有123人同時伴有高血脂，占總數的24.75%。由于脂質的漸進性浸潤，眼部組織結構失常，脈絡膜毛細血管管腔變窄，脈絡膜血管的阻力增加，脈絡膜灌注受損，RPE對脂質的清除作用下降，導致玻璃膜疣、色素紊亂、地圖狀萎縮，以及Bruch’s膜的鈣化斷裂。

以上3種疾病，在血壓、血糖、血脂方面影響血液流變狀態，生成CNV危險因子，影響眼部微循環，導致RPE功能失常，Bruch’s膜增厚變脆，脈絡膜缺氧，形成CNV。

AMD與頸椎病：關于頸椎病與AMD之間的關系的研究未見發表。從血液流變學角度講，早期研究已經證實，AMD患者的特征是血液呈高黏滯狀態，血漿成分及比例異常，紅細胞變形性差、易聚集，血沉及血沉方程K值明顯增加〔9〕等；而頸椎病患者其血液流變學特征是其血液黏滯性強，紅細胞數量增加、聚集性增強，血沉方程K值增高〔10〕等。可以看出二者之間有相似點，但頸椎病是否對AMD有作用仍需要進一步的證實。

AMD患者的全身性疾病的用藥情況分析：（1）血管緊張素轉化酶（ACE）對視網膜血流和血管形成有不利影響〔11〕。在視網膜內皮細胞，血管緊張素Ⅱ與其受體AT1結合，促進血管生成素的生成、血管通透性增高及VEGF的上調，刺激CNV的生成〔12-14〕。ACEI和ARB類藥物能夠抑制腎素-血管緊張素系統（RAS）的活性〔15-17〕，其中 ACEI類藥物能夠減少周邊視網膜的血管密度，對CNV有保護性作用〔18〕。因此，在AMD病人的抗壓藥物選擇上，ACEI和ARB類藥物應該具有更好的作用。（2）實驗證明〔19〕胰島素能夠增強VEGF基因的轉錄，繼而增加RPE細胞上VEGF mRNA表達和分泌的蛋白水平；胰島素玻璃體內注射會誘導視網膜內VEGF表達的上調〔20〕。由此證明，胰島素是CNV的危險因子。胰島素治療DM，可能是DM影響CNV形成的又一因素。（3）他汀類藥物可直接作用于RPE的脂類代謝，但其對AMD的作用仍有爭議。最早的關于他汀類藥物對AMD影響的研究見于英國，該研究發現與對照組相比，服用他汀類藥物者其患有進展期AMD的機率是對照組的 1/7（優勢比 0.14，置信區間 0.05～0.83）〔21〕。（4）目前關于阿司匹林與AMD的關系如何尚未有定論。有的學者認為，定期服用阿司匹林的患者，其AMD發病率大于未服用者，且患新生血管性AMD的機率較大，患地圖狀萎縮性AMD的機率則較小〔22-23〕；但有學者認為，阿司匹林的服用與AMD的發生發展沒有關系〔24〕。銀杏葉膠囊、復方血栓通、通心絡膠囊等藥物都有活血化瘀的作用，有多項研究〔25-26〕證明其在眼科疾病方面確有療效。但從中醫角度來理解CNV的成因，謂之“離經之血”，結合老年人體虛氣弱的特點，可歸納為“血熱出血”和“氣虛不能攝血”，因此在治療上不能單一地活血化瘀，應辨證論治，靈活使用“涼血止血”和“補氣行血”等方法，否則只是治標不治本，難以提高患者視力。

3.3 AMD與其它眼底病的關系

AMD與視網膜血管疾病、AION的關系。從發病部位來看，濕性AMD是黃斑區脈絡膜毛細血管穿破Bruch’s膜，進而形成CNV。RAO、RVO是供應視網膜內5層血管系統的病變，受全身性疾病影響較多，多發于大血管，很少波及脈絡膜毛細血管。就本樣本而言，AMD伴發RAO、RVO的患者比例不大（2.01%，5.03%）。AION是供應篩板區域的睫狀血管系統病變，與AMD發病部位存在差異，在本研究中，AMD伴發AION的患者比例為3.02%。DR是視網膜微循環的病變，病變部位在毛細血管，在本研究中，AMD伴發DR的患者占總數的9.46%，占DM患者總數的32.41%。

AMD與其它黃斑疾病的關系：黃斑裂孔可分為特發性和繼發性。目前認為特發性黃斑裂孔的發病原因可能與沿玻璃體后皮質方向施加在黃斑的牽引力有關。而引起繼發性黃斑裂孔的原因有很多。其中，當黃斑變性引起黃斑水腫時，黃斑部組織結構變薄，受玻璃體牽拉容易形成裂孔。在本樣本中，3.82%（19/497）的AMD患者伴發黃斑裂孔，其中13例患者發生黃斑水腫。黃斑前膜是另一種多發于老年人的影響視力的疾病，可繼發于多種眼病。中醫認為本病是水濕停聚或氣滯血瘀所致，與AMD晚期CNV形成的機理有相同之處，都是黃斑區氣血津液障礙所致。在本樣本中，5.43%的AMD（27/497）患者并發黃斑前膜。

綜上所述，高血壓、糖尿病、高血脂等疾病，由于其在血液流變學、組織病理學等方面的改變，是AMD及其他眼病的危險因素之一，在臨床上應以改善黃斑局部病變，提升患者視力健康為主，同時兼顧患者血壓、血糖、血脂的控制。部分控制血壓、血糖、血脂的藥物，對于AMD患者視力的改善可能有負作用，臨床選擇時應謹慎選擇。活血化瘀類藥物因其固有的藥物作用可能刺激新生血管的生成，是CNV的危險因素。其他眼底病，由于其營養系統、發病部位與AMD不同，誘發AMD可能性較小。AMD患者并發黃斑裂孔、黃斑前膜多屬于繼發性病變。

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